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針對疾病活動期的炎症性病變，積極調節免疫系統才是關鍵。
作為一種由自身免疫介導的中樞神經系統炎症性疾病，視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）常伴發自身免疫性疾病[1]，乾燥綜合徵（Sjögrens syndrome，SS）是其中較為常見的一種，以女性多發，有2% ~ 30%的NMOSD可合併SS[2]。有研究證明，NMOSD-SS患者複發率更高，病情更加複雜、嚴重，預後更差[3]。
本期將分享1例20歲青年女性NMOSD患者的診治經歷，該患者先出現發熱、皮膚瘙癢等症狀，後出現頭暈、噁心嘔吐及視物重影，就診外院確診NMOSD合併SS，予以甲潑尼龍常規劑量衝擊聯合FcRn拮抗劑規律治療後症狀出現一過性緩解，但很快出現了復發，症狀較前明顯加重，急性期予以大劑量甲潑尼龍衝擊，聯合丙種球蛋白治療，序貫啟動薩特利珠單抗治療，在隨後約3個月的隨訪期間患者未再復發，免疫功能指標大多恢復正常，神經病理性疼痛症狀也較前明顯緩解，擴充套件殘疾狀態量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）評分從症狀最嚴重時的5分降至0分，基本恢復正常生活。
病例介紹
患者女，20歲。因“視物重影1月餘，加重伴左眼視力下降、大小便困難9天”入院。入院時已確診乾燥綜合徵（SS）1月，接受白勺總苷治療。
2024年6月1日，患者出現發熱及皮膚瘙癢，2天后出現頭暈、噁心、頻繁嘔吐及視物重影，在外院住院期間完善頭顱及頸椎MRI發現延髓及頸髓病灶伴強化（圖1），血清（滴度1:32）及腦脊液（1:3.2）AQP4抗體均為陽性，此外抗核抗體滴度（1:1000）、抗SSB 陽性、抗SSA60強陽性、抗SSA52強陽性，確診NMOSD-SS。本次發作時予以甲潑尼龍500mg衝擊治療聯合FcRn拮抗劑（自6月19日開始靜脈輸注FcRn拮抗劑），第三次輸注FcRn拮抗劑後患者於7月7日出現視物重影加重，左眼視力下降，後出現四肢乏力、大小便費力，上述症狀逐漸加重。
圖1 2024年6月10日 頭顱+頸椎MRI A圖：矢狀位T2WI成像；B圖及C圖：矢狀位及冠狀位T1WI增強 結果顯示：腦幹及頸髓異常訊號(輕度點片狀強化)，考慮炎症可能
第2次發作時，查體：神志清楚，精神一般，左眼視力下降（VOS：0.8），雙眼垂直眼震，左眼稍內收位、外展受限。頸部皮膚可見斑片狀色素沉著，雙上肢肌力V-級，雙下肢肌力Ⅳ級，肌張力大致正常，雙下肢膝反射稍亢進，左上肢痛覺過敏、觸覺減退，雙側巴氏徵陽性。大便便秘，尿瀦留（保留尿管）。EDSS評分為4.5分。2024年7月16日，患者完善頭顱MRI，提示顱內多發異常訊號，左側視神經顱內段異常強化（圖2）。
圖2 2024年7月16日頭部MRI平掃+增強 A~H圖：T2 FLAIR提示腦幹、雙側丘腦、胼胝體膝部及雙側側腦室后角旁異常訊號；I圖：矢狀位T1WI增強提示左側視神經顱內段異常強化
2024年7月16日，患者完善頸椎MRI後發現脊髓頸段及上胸段可見異常訊號，增強後可見強化（圖3）。 建議進一步完善胸腰段 MRI，患者拒絕。
圖3 2024年7月16日複查頸椎MRI A圖：頸段及上胸段脊髓內可見斑片狀T2高訊號；B圖及C圖：頸段及上胸段異常訊號增強後可見強化
複查免疫球蛋白示IgG下降至4.99 g/L（正常參考區間 7.00~16.00g/L），、白細胞介素5、白細胞介素1β、白細胞介素8、B淋巴細胞百分比及計數水平均上升，NK細胞百分比下降（表1）。複查血抗AQP4抗體滴度升高至1:320。
表1 2024年7月16日細胞因子及淋巴細胞亞群部分結果
結合臨床症狀、體格檢查、影像學結果、AQP4抗體及其他自身抗體結果，患者確診為AQP4抗體陽性NMOSD合併SS。治療上予以甲潑尼龍衝擊（甲潑尼龍500mg×5天+甲潑尼龍240mg×5天+甲潑尼龍120mg×5天）聯合免疫球蛋白，激素聯合丙球衝擊治療的前3天患者出現四肢無力加重（肌力約Ⅳ級），下床費力，隨後運動症狀逐漸改善。8月7日予以薩特利珠單抗120mg 皮下注射後出院，此時患者左眼視力有所改善，出院後分別於8月21日、9月4日接受薩特利珠單抗第2次及第3次皮下注射，隨後每月接受一次皮下注射，每次120mg，同時繼續口服潑尼松。8月22日隨訪時患者頭顱MRI提示腦內及脊髓病灶較前縮小，異常升高的細胞因子多數恢復正常水平，T/B淋巴細胞、NK細胞、IgG均恢復至正常水平，10月29日隨訪時，患者基本恢復正常狀態，EDSS評分0分。
圖4 薩特利珠單抗治療前後患者EDSS評分變化及免疫功能指標變化
注：IgG正常範圍為7~16.6g/L；NK細胞百分比正常範圍為5%~26%；B淋巴細胞百分比正常範圍為5%~22%；B淋巴細胞計數正常範圍為80~616/μL。
病例討論
本病例描述了一例20歲青年NMOSD女性患者的診治經過。患者在起病之初表現為頭暈、噁心嘔吐和視物重影，此前曾出現發熱及瘙癢症狀，外院完善MRI、AQP4抗體檢測後考慮NMOSD，予以甲潑尼龍衝擊並聯合FcRn拮抗劑規律靜脈輸注。1個月後患者出現視物重影加重，左眼視力下降，並新發尿便障礙、四肢乏力，考慮NMOSD復發後予以甲潑尼龍衝擊聯合丙種球蛋白治療，為預防NMOSD復發及神經功能障礙進展，規律予以薩特利珠單抗治療。在啟動薩特利珠單抗治療後的約3個月隨訪期間患者未再復發，首次治療後升高的B細胞、細胞因子水平以及降低的免疫球蛋白恢復正常，EDSS評分從5分降至0分，基本恢復正常狀態。
本例患者起病之初頭顱及頸椎MRI平掃可見延髓及頸段脊髓異常訊號，伴輕度點片狀強化。在外院診斷NMOSD後予以激素衝擊聯合FcRn拮抗劑治療。FcRn拮抗劑是一種新生兒Fc受體（FcRn）拮抗劑，透過與FcRn結合阻斷IgG迴圈，導致引起自身免疫性疾病的IgG抗體快速消耗[4]。但治療後約1個月患者出現更嚴重的復發，複查提示IgG明顯下降，但血清AQP4抗體滴度從1:32增高至1:320，且B細胞計數/比值、白介素等細胞因子水平明顯增高。第2次發作時予以大劑量激素衝擊並聯合丙種球蛋白治療，經治療後患者症狀逐漸改善。
本例患者前後兩次發作後的治療反應表明，對於此類NMOSD合併SS的患者，當病灶處於活動期時，採取清除抗體這一位於NMOSD病理生理過程中的下游環節的治療策略來阻止疾病進展可能還不夠，仍需進行充分的抗炎治療，糾正免疫紊亂，強化急性期治療策略尤為重要。此前研究表明，從外周Th17/Treg平衡被打破，B細胞/漿細胞分泌AQP4抗體、進行抗原呈遞併產生細胞因子，至血腦屏障功能和結構受到破壞，再到中樞神經系統中AQP4抗體與自身抗原結合後引發的一系列星形膠質細胞損傷、炎性細胞和促炎因子浸潤、小膠質細胞啟用、少突膠質細胞損傷、脫髓鞘、神經元丟失和神經變性來看，NMOSD是一場從外周到中樞的炎症級聯反應。IL-6作為這場炎症級聯反應的重要參與者，是功能最多、影響最廣泛的炎症細胞因子之一，不僅可對T細胞、B細胞/漿細胞、星形膠質細胞、神經元及小膠質細胞產生不同程度影響，還可直接介導破壞血腦屏障/血眼屏障的功能與完整性，從而驅動或加劇NMOSD炎症級聯反應的發生，扮演著炎症“放大器”的作用[5-10]。因此，也可在緩解期透過阻斷IL-6訊號通路抑制NMOSD炎症級聯反應，幫助糾正紊亂的免疫系統。
因此，在本例患者接受大劑量激素聯合丙球治療改善症狀後，早期序貫薩特利珠單抗規律治療，隨後複查頭顱MRI提示患者腦內病灶範圍較前縮小，免疫功能指標也基本恢復正常，同時神經功能基本恢復正常，EDSS降至0分，且神經病理性疼痛症狀消失，止痛藥種類逐漸減少，目前僅使用加巴噴丁。薩特利珠單抗對於預防NMOSD復發、延緩其殘疾進展與改善神經病理性疼痛症狀的療效已經在此前研究或病例中得到證實，在SAkuraMoon中患者接受薩特利珠單抗治療的最長時間超過9年，彙總結果顯示，AQP4抗體陽性NMOSD患者接受薩特利珠單抗維持治療後，91%的患者（95%CI, 83%-95%）無嚴重複發，83%（95%CI, 74%-90%）無持續EDSS惡化 [11] 。
專家點評
本例患者是一例在AQP4抗體陽性NMOSD病例中較為常見的合併SS的女性患者，這類患者通常病情更為嚴重，更易復發，且基線EDSS評分更高，提示其預後可能會更差，針對此類患者，常常需採取更積極的治療，包括急性期治療及緩解期的序貫治療。
本例患者首次發作後應用常規劑量激素聯合FcRn拮抗劑後治療反應未達預期，第2次發作時應用足量激素衝擊聯合丙球，序貫抗IL-6R抑制劑薩特利珠單抗後症狀和免疫功能指標基本恢復正常，這提示NMOSD疾病早期清除抗體還不夠，積極的抗炎、調節免疫才是治療基礎，尤其對於炎性特徵較為明顯的“高燃”病灶，可透過更大劑量激素衝擊、聯合用藥等方式來提高療效。此外，基於IL-6在NMOSD炎症級聯反應中的廣泛作用，以及本病例隨訪過程中薩特利珠單抗顯示的良好療效，讓我們不禁深思，當難治性NMOSD患者尚處於疾病活動期時，能否採用激素衝擊或其他急性期治療方法聯合薩特利珠單抗治療，以更快抑制炎症級聯反應、令患者症狀得到更快緩解？這仍值得在未來臨床與研究過程中繼續探索。
專家簡介
曹樹剛 教授
安徽醫科大學第二附屬醫院
醫學博士，副教授，副主任醫師，碩士生導師
安徽省神經病學會青年委員會委員
安徽省神經病學會神經感染與免疫學組委員
安徽省醫師協會神經內科分會神經免疫學組委員合肥市神經病學會委員會委員
主持及參與多項省市重點課題，發表SCI多篇
安徽省衛健委首屆骨幹人才，2023年合肥市最美科技工作者
主要研究方向:神經免疫病(NMOSD、MOGAD、GFAP-A、MG、自免腦等)、腦血管病。
參考文獻：
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[2] 廖羚慧,王建平,肖倩倩,等.11例視神經脊髓炎譜系疾病合併原發性乾燥綜合徵的臨床分析[J].世界複合醫學,2019,5(09):17-19.
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