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國產新藥閃耀SABCS
整理 | Lily
2024年12月10日至13日，第47屆聖安東尼奧研討會（SABCS）在美國聖安東尼奧盛大舉行。作為乳腺癌研究領域最重要且最具影響力的會議之一，本次大會匯聚過去一年中乳腺癌領域的最新研究進展、臨床實踐經驗、治療創新及技術突破，吸引全球頂尖專家、學者共同探討前沿成果與未來方向。
本次大會上，一項題為“SHR-A1811（一種靶向HER2抗體偶聯藥物）新輔助治療HER2陽性早期乳腺癌”的前瞻性、隨機、開放標籤、II期研究入選了大會General Session。“醫學界頻道”特邀該研究彙報講者復旦大學附屬腫瘤醫院李俊傑教授對該研究進行深入解讀，分享獨到見解。
圖1 李俊傑教授報告現場
HER2陽性乳腺癌新輔助治療，探索升階梯與降階梯之路
針對HER2陽性乳腺癌的新輔助治療，當前全球範圍內， 包括美國國家綜合網路（ NCCN）指南、歐洲相關指南以及中國指南，均推薦採用曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯合紫杉類和鉑類藥物作為優選治療方案，該方案6療程治療已實現60%以上的病理學完全緩解（pCR）率。
李俊傑教授表示，該治療方案仍存在兩種最佳化策略。其一，能否篩選出風險相對較低或對藥物較為敏感的患者，避免進行完整6療程方案治療，進而減輕患者治療負擔？如採用單藥化療或僅使用靶向治療，以期在保障更優安全性和耐受性同時，達到同等高效的療效。其二，針對腫瘤負荷大、侵襲性強的患者，在現有基礎上實施升階梯治療。然而，升階梯治療面臨兩大難點：首先，紫杉類聯合鉑類、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的四藥方案已近乎極限，難以在此基礎上進一步升階梯，增加療程數並非可行之策；其次，HER2陽性患者對HER2靶向治療極為敏感，因此難以參考三陰性乳腺癌治療策略中在化療基礎上新增免疫治療或抗血管治療的方案。綜上所述，更換骨架藥物，選用安全性、耐受性更佳且前景廣闊的藥物，並在此基礎上嘗試新增不同的靶向治療藥物或成為突破點。
在抗腫瘤治療已邁入精準治療時代的當下，乳腺癌治療領域已有兩種ADC藥物被廣泛應用。一是第二代ADC藥物TDM-1，但遺憾的是TDM-1聯合帕妥珠單抗相較於標準四藥聯合方案並未表現出優勢（T-DM1+帕妥珠單抗vs TCbHP，pCR率44.4% vs. 55.7%）。另一種是第三代ADC藥物DS-8201，儘管已在晚期HER2陽性患者中展現出色療效，然而新輔助治療HER2陽性乳腺癌中的效果目前尚無資料支援。因此，復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授率先牽頭開展了一項前瞻性臨床試驗，旨在探索我國自主研發的第三代抗HER2 ADC藥物SHR-A1811在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的效果。
SHR-A1811由曲妥珠單抗、可切割接頭和拓撲異構酶I抑制劑有效載荷SHR169265組成。有效載荷SHR169265具有高膜透性和強效細胞殺傷作用；蛋白酶可切割GGFG接頭具有高穩定性；藥物抗體比例適中（DAR=6），早期釋放的毒素量最少，有助於獲得良好的安全性。SHR-A1811在重度預處理HER2表達或突變的晚期實體瘤中的全球I期研究中已表現出有前景的抗腫瘤活性：全瘤種的ORR為59.9%，其中HER2陽性乳腺癌和HER2低表達乳腺癌分別為76.3%和60.4%。
單藥治療pCR率達63%！治療新“骨架”打造療效新高度
這項開放性、隨機、II期研究納入了≥18歲、II/III期HER2陽性乳腺癌患者，共265名。患者按1:1:1的比例隨機分配至以下三組：
PCbHP組：接受白蛋白結合型紫杉醇（nab-paclitaxel，100mg/m²，第1天、第8天和第21天靜脈滴注，每28天為一個週期）聯合卡鉑（AUC 1.5，第1天、第8天和第21天靜脈滴注，每28天為一個週期）、曲妥珠單抗（首次劑量8mg/kg，後續劑量6mg/kg，每3周靜脈滴注一次）和帕妥珠單抗（首次劑量840mg，後續劑量420mg，每3周靜脈滴注一次），共6個週期；
SHR-A1811組：接受SHR-A1811單藥治療（4.8mg/kg，第1天，每3周靜脈滴注一次），共8個週期；
SHR-A1811聯合吡咯替尼組：接受SHR-A1811聯合吡咯替尼（240mg，每日口服一次），共8個週期。
主要研究終點是意向治療（ITT）人群的pCR，次要終點包括客觀緩解率（ORR）、侵襲性無病生存期（iDFS）、總生存期（OS）以及安全性。
圖2 FASCINATE-N HER2陽性亞組研究設計
共有265例患者被隨機分配，其中PCbHP組90例，單藥治療組87例，聯合治療組88例。各治療組間的基線特徵均衡，患者中的55%為激素受體（HR）陰性，90%為淋巴結陽性，70%為III期。
圖3 基線時患者與腫瘤特徵
結果顯示，SHR-A1811組、SHR-A1811聯合吡咯替尼組和PCbHP組的pCR率沒有顯著差異。SHR-A1811組患者的pCR率為63.2%（90%CI，53.9-71.8）[HR+患者為50.0%（90%CI，36.1-63.9），HR-患者為74.5%（90%CI，61.9-84.6）]；SHR-A1811聯合吡咯替尼組的pCR率為62.5%（90%CI，53.2-71.1）[HR+患者為44.7%（90%CI，30.9-59.3），HR-患者為76.0%（90%CI，64.0-85.5）]；而PCbHP組的pCR率為64.4%（90%CI，55.3-72.8）[HR+患者為54.1%（90%CI，39.4-59.3），HR-患者為71.7%（90%CI，59.8-81.7）]。在腫瘤退縮方面，SHR-A1811組、SHR-A1811聯合吡咯替尼組和PCbHP組相似。
圖4 pCR資料
圖5 腫瘤退縮情況
圖6 亞組分析資料
安全性方面，在SHR-A1811組中有44.8%患者發生3-4級治療相關不良事件，SHR-A1811聯合吡咯替尼組為71.6%，PCbHP組為38.8%。SHR-A1811組、SHR-A1811聯合吡咯替尼組和PCbHP組中不良事件導致減藥的患者分別佔10.3%、17.2%和13.3%，而治療中斷的患者分別佔5.7%、29.9%和16.7%。
圖7 安全性資料
本次研究首次報道了第三代HER2靶向ADC用於HER2陽性乳腺癌新輔助治療的研究，SHR-A1811展現出有前景的抗腫瘤活性和可接受的耐受性。SHR-A1811單藥療效優異且耐受性良好，總人群pCR率達到63.2%，其中HR+和HR-患者分別為50.0%和74.5%，與此同時標準四藥方案TCbHP的pCR率約為65%。新增吡咯替尼的不良事件發生率更高，但並沒有提高pCR率。此外，治療目標人群需要進一步探索。
多分型、多階段、多線數，探索乳腺癌治療領域新希望
李俊傑教授指出：“值得注意的是，儘管亞組分析並非預設內容，但在初次診斷時腫瘤負荷相對較低的患者中，SHR-A1811單藥治療所達到的88%的pCR率，令人驚喜。而在初次診斷時腫瘤負荷相對較大的III期患者中，SHR-A1811聯合吡咯替尼的治療方案亦實現了65%的pCR率。”
此外，李俊傑教授表示，本次研究資料為研究團隊提供了極大的信心，以進一步探索SHR-A1811單藥治療的前景。團隊正在探索適宜應用雙靶治療（即ADC聯合TKI）的目標人群，同時也在深入探索能否將SHR-A1811作為骨架藥物，結合其他靶向治療，引領“ADC+”時代。
“不僅限於HER2陽性新輔助治療領域，目前SHR-A1811已在晚期二線、晚期一線HER2陽性及HER2低表達，以及新輔助HER2陽性non-pCR患者中開展了全國多中心的前瞻性III期研究，均有望取得陽性結果，展現出其作為乳腺癌標準治療策略的前景與潛力。”鑑於SHR-A1811已展現“以一敵四”的出色療效，研究團隊還將嘗試在中、低負荷HER2陽性患者中，僅使用4個療程的單藥ADC進行治療。
本次SABCS大會上披露的HER2陽性乳腺癌亞組資料，是FASCINATE-N新輔助精準平臺研究的其中一個治療臂。FASCINATE-N研究是由復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授牽頭，針對早期和區域性晚期患者，“復旦分型”指導下的精準新輔助治療平臺型臨床研究，共分為HR+/HER2-（SNF）、TN（FUSCC）、HER2+三個佇列，旨在評估基於乳腺癌亞型的治療療效，並透過貝葉斯監測方法評估各亞型乳腺癌新輔助治療的療效。
此外，針對HER2陽性乳腺癌患者，研究團隊還將繼續探索更多ADC藥物與聯合治療策略的可能性，以期實現化療豁免方案。所有這些研究均在進行中，期望能儘快公佈陸續獲得的資料，並與各位分享。
專家簡介
李俊傑 教授
復旦大學附屬腫瘤醫院 副主任醫師、副教授
醫學博士，碩士生導師
復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科行政副主任，浦東病區主任，科室教學秘書
2008年畢業於復旦大學臨床醫學七年制專業，至美國麻省總院癌症中心進行乳腺癌臨床專科進修學習
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會青年專家
中華醫學會乳腺腫瘤學組青年專家
上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會常委及秘書長
中國抗癌協會國際醫療交流委員會常委
中國抗癌協會乳腺腫瘤整合康復委員會常委
北京癌症防治學會乳腺青委副主任委員
中華乳腺病雜誌中青年編委
專注於乳腺癌的臨床和基礎研究，參與並設計多項國際、國內多中心臨床試驗，在 JCO 等權威雜誌發表 SCI 論文近 20 篇
主持國自然面上專案一項，復旦大學青年臨床科學家培養計劃
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稽核專家：李俊傑教授
責任編輯：Sheep
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