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高危局晚期治療新突破——“免疫三明治”模式
近日，國際頂級學期刊《柳葉刀腫瘤學》（Lancet Oncology）發表了中山大學腫瘤防治中心麥海強教授團隊的一項重要研究[1]成果。該研究揭示了“免疫三明治”方案即在同期放化療（CCRT）基礎上聯合PD-1單抗新輔助和輔助治療在高危區域性晚期鼻咽癌（LA-NPC）患者中的卓越療效，為鼻咽癌治療領域帶來了新的希望。
醫學界“研究者說”欄目特邀該研究的共同通訊作者，來自中山大學腫瘤防治中心的麥海強教授、陳秋燕教授和唐林泉教授，深入解析研究成果，就高危LA-NPC治療中“免疫三明治”方案的應用進行深入探討。
圖1 研究發表截圖
衝破我國NPC困境，
中腫團隊屢獲研究結果捷報
鼻咽癌，這一具有顯著地域差異性的惡性腫瘤，其全球發病狀況呈現出不均衡性。唐林泉教授指出，我國鼻咽癌的發病情況呈現出地域集中、高危因素多樣、性別差異明顯以及發病高峰年齡特定等特點。2018年資料顯示，超過70%的病例集中發生在東南亞和東亞地區，其中中國鼻咽癌的年齡標準化發病率（ASIR）高達每10萬人3.0例（比白人人群高出約7倍），意味著儘管鼻咽癌在全球範圍內相對少見，但在中國卻是不容忽視的公共衛生問題。
所幸隨著免疫療法的興起，鼻咽癌的診療方案也迎來了革命性的變革。2021年，基於PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑（ICIs）研究取得突破，特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市，用於單藥治療複發性/轉移性鼻咽癌（NPC），正式開啟我國NPC患者的免疫治療之旅，隨後“PD-1單抗聯合化療”作為標準方案獲批用於複發性/轉移性NPC患者。
對此，陳秋燕教授談及，近年來，中山大學腫瘤防治中心團隊在LA-NPC免疫治療領域的研究也取得了一定的成果：
馬駿院士領銜的另一項III期DIPPER研究[4]，結果顯示卡瑞利珠單抗作為LA-NPC輔助治療不僅能顯著改善患者的無事件生存期，同時擁有良好的安全性與耐受性，為免疫治療的應用增添了新的有力證據。
聚焦高危LA-NPC：創新“免疫三明治”方案，2年PFS率高達92.0%
鼻咽癌由於發病部位隱蔽而且症狀不特異，約75%鼻咽癌患者初診時疾病達到區域性晚期。CCRT作為LA-NPC的標準治療方案，仍有20%-30%患者在接受標準治療後出現復發或轉移，尤其是治療前血漿EBV DNA高水平患者，疾病進展或復發的風險更高。因而，探索可增效、減毒的新策略來滿足高危患者的治療需求迫在眉睫。
既往研究表明，在放療前新輔助、同時期放化療後輔助階段聯合PD-1單抗治療能夠強化其免疫作用。同時透過血漿EBV DNA篩選出預後更差的LA-NPC患者，透過CCRT聯合PD-1單抗新輔助和輔助治療，即“免疫三明治”治療模式，有望進一步提高這部分高危患者的生存率。為了驗證這一假設，麥海強教授團隊發起了此項研究，以評估這一治療方案的有效性和安全性。
本研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期研究，共納入150例III期和IVa期且血漿高EBV DNA水平的高危LA-NPC患者，以2:1的比例隨機接受：
聯合組：特瑞普利單抗（240mg，Q2W）誘導治療2週期後，接受CCRT，之後接受特瑞普利單抗（240mg，Q3W）維持治療8週期；
安慰劑組：安慰劑誘導治療2週期後，接受CCRT，之後接受安慰劑維持治療8週期。
研究主要終點為2年無進展生存期（PFS）率，次要終點包括總生存期（OS）、區域性無復發生存期（LRFS）、無遠處轉移生存期（DMFS）、客觀緩解率（ORR）、安全性等。
針對血漿EBV DNA水平較高的高危LA-NPC這一特殊基線特徵，陳秋燕教授解釋道，既往研究已證實，治療前血漿EBV-DNA水平與鼻咽癌患者的預後緊密相關，甚至在某些方面比傳統的TNM分期系統更具預測性。因此，將治療前血漿EBV-DNA水平與TNM分期綜合考慮，能夠更精確地識別出需要強化治療的高危患者群體，為臨床提供更為個性化的治療指導。
最終，意向性分析（ITT）人群結果顯示：
ITT人群PFS的中位隨訪時間為37.8個月。與安慰劑組相比，聯合組的2年PFS率顯著提高（92.0% vs 74.0%）（HR=0.40，95%CI 0.18-0.89，P=0.02）（圖2A）。
ITT人群OS的中位隨訪時間為37.7個月。聯合組的3年OS率為99.0%（97.0%-100.0%），而安慰劑組為90.0%（81.8%-98.2%）（圖2B）；
聯合組3年遠處轉移的累積發生率為9.6%（5.0%-18.5%），而安慰劑組為20.2%（10.5%-38.9%）（圖2C）；
聯合組3年區域性復發的累積發生率為3.7%（1.2%-11.5%），而安慰劑組為17.0%（8.1%-35.7%）（圖2D）。
圖2 ITT人群結果：PFS（A）、OS（B）、遠處轉移累積發生率（C）和區域性復發累積發生率（D）
對此，麥海強教授表示，這項針對高危LA-NPC患者免疫治療應用價值的探索研究，不僅涵蓋了新輔助治療階段，還涉及了後續的輔助治療，有望為區域性區域晚期鼻咽癌患者提供一種全新的潛在治療方案。他認為，這一方案極具前景，值得進一步開展III期大樣本研究，以充分驗證其臨床獲益。
在安全性方面，“免疫三明治”方案相較於單純CCRT，特瑞普利單抗聯合組未發現新的安全性訊號。兩組≥3級治療相關不良事件（TREA）發生率相似（73.7% vs 68.0%）。兩組間最常見的嚴重不良事件（SAE）包括白細胞減少、口腔黏膜炎、中性粒細胞減少、貧血和體重減輕。最常見的晚期不良事件是聽覺或聽力損失。嚴重免疫相關不良事件僅出現在聯合組，安慰劑組與治療無關的死亡有1例（vs特瑞普利組0例）。
圖3 安全性結果
此外，特瑞普利單抗作為新輔助治療手段，能夠有效降低高危LA-NPC患者的EBV DNA水平。17.0%的受試者在接受2個週期新輔助特瑞普利單抗治療後，在CCRT前檢測不到血漿EBV DNA。針對這一發現，唐林泉教授提出見解，認為具有血漿EBV DNA高水平的高危LA-NPC患者或是免疫治療和降階梯治療的優勢人群，以及免疫治療在調控鼻咽癌病毒相關生物學程序中蘊藏著巨大潛力。
圖4 臨床療效結果
未來展望：期待CCRT降階梯治療，探索方向更為多元化
針對具有高復發風險LA-NPC患者，面對能否開展CCRT降階梯治療以期減少毒副作用，提高患者的生活質量的問題，陳秋燕教授作出解釋：“研究中發現，部分患者在接受新輔助特瑞普利單抗治療後，血漿EBV DNA檢測轉陰，且這部分患者的3年PFS率高達100%。這一發現為CCRT的降階梯治療提供了可能，意味著針對這類免疫治療敏感人群，可以在保證治療效果的同時降低治療強度，從而減輕毒副作用，提升患者的生活質量。”
展望未來，在LA-NPC治療中的應用更加多元化、精準化，開啟一個全新的治療時代，為患者帶來更大的希望與福祉。基於此，麥海強教授描繪了未來LA-NPC治療的新方向：
生物標誌物的發掘：探索輔助免疫治療長期療效的同時，發掘生物標誌物的潛在價值，以預測免疫治療的反應和療效。
探索免疫治療介入時機：以期為LA-NPC患者提供更多的治療選擇。免疫治療的應用可能會前移到新輔助治療階段，以提高短期療效並助於後續放療的進行。
免疫聯合治療的探索：更多地集中在免疫治療與其他治療方法的聯合應用，如化療、靶向治療，EGFR抗體偶聯藥物（ADC）、LAG-3抑制劑以及EBV特異性T細胞療法等，以提高療效。
參考文獻：
[1] Sai-Lan Liu, et al. The Lancet Oncology. Neoadjuvant and adjuvant toripalimab for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a randomised, single-centre, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. 2024. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00504-7.
[2] Liu, X. et al. Induction-concurrent chemoradiotherapy with or without sintilimab in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma in China (CONTINUUM): a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet 0, (2024).
[3] Mai HQ. et al. 2024 AACR.Abstract 4025
[4] Jun Ma, et al. Adjuvant PD-1 blockade with camrelizumab in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (DIPPER): A multicenter, open-label, phase 3, randomized controlled trial,2024,ASCO, LBA6000
專家簡介
麥海強 教授
中山大學腫瘤防治中心 院長助理、鼻咽科主任
二級教授，主任醫師，博士生導師
國家傑出青年基金獲得者
國家高層次人才支援計劃入選者
科技部中青年科技創新領軍人才
中國腫瘤青年科學家
教育部新世紀優秀人才
廣東省科技創新領軍人才
廣東省醫學領軍人才
中國抗癌協會鼻咽癌整合康復專委會 主任委員
國家癌症中心鼻咽癌質控專家委員會 副主任委員
美國MD Anderson 癌症中心質子治療中心學術委員會 委員
中國抗癌協會青年理事會 常務理事
中國臨床腫瘤協會（CSCO）鼻咽癌專家委員會 常委
中國抗癌協會鼻咽癌專業委員會 常委
廣東省臨床醫學學會鼻咽癌精準治療專委會 主任委員
廣東省醫學會腫瘤精準診療分會 候任主任委員
廣東省醫師協會頭頸腫瘤分會 副主任委員
中華醫學會放射腫瘤治療分會鼻咽癌學組 委員
中國生物醫學工程學會精確放療技術分會 常委
中國醫學裝備協會離子放射治療分會 常委
專家簡介
陳秋燕 教授
中山大學腫瘤防治中心鼻咽科主任醫師，博士生導師
中山大學腫瘤防治中心人事處處長，倫理委員會委員
中國抗癌協會鼻咽癌整合康復專業委員會常委及秘書長
廣東省臨床醫學學會鼻咽癌精準治療專業委員會副主委
廣東省精準醫學應用學會頭頸腫瘤分會副主委
第二屆“人民好醫生 · 金山茶花傑出貢獻獎”
第八屆羊城好醫生，第二屆廣東醫院實力中青年醫生
主要研究方向為鼻咽癌個體化精準綜合治療以及早期診斷
主持國家自然基金2項、廣東省自然基金1項、省科技計劃1項，主持中山大學5010臨床研究基金1項以及腫瘤防治中心308臨床研究基金1項
以第一作者（含共一）或者通訊作者（含共通）在國際SCI收錄雜誌發表論文40多篇，其中包括髮表腫瘤學權威雜誌 JAMA、Nat Med、Lancet Oncol、JCO 、JNCI等
專家簡介
唐林泉 教授
中山大學腫瘤防治中心鼻咽科副主任，研究員，副主任醫師，博士生導師
國家優秀青年科學基金獲得者
國家科技部重點研發青年專案首席科學家
廣東省傑出青年基金獲得者
廣東省特支計劃青年拔尖人才
中國抗癌協會中西整合鼻咽癌專業委員會副主任委員
中國腫瘤放射治療聯盟放射免疫青年委員會常委
中國腫瘤標誌委員會青年委員
主持國家重點研發計劃青年科學家、國家優青、面上、青年和廣東省傑出青年基金等專案
主要從事鼻咽癌的精準診療及促轉移機制研究，以第一或通訊（含共同）在Lancet Oncol（2篇），JCO（2篇），Nat Commun，Cell Res，JNCI，Cell Death Differ等國際主流期刊發表論文60餘篇，5項成果被國際指南採納
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