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面對切不完的腫瘤，怎麼辦？
神經纖維瘤病（neurofibromatosis, NF）是一類常染色體顯性遺傳性疾病，2023年9月18日，NF入選我國《第二批罕見病目錄》。NF在臨床和遺傳學上主要有3種主要型別，其中1型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type1, NF1）是由施萬細胞、和肥大細胞組成的良性腫瘤，佔所有神經纖維瘤病的96%[1]。既往NF1的治療在臨床上多限於手術，但其存在難以完全切除、術後複發率高的難題[1]，如何更大限度地提高治療效果，同時減少長期併發症和不良反應，成為臨床醫生關注的重點。
術後複發率達68%，手術治療NF1仍力有未逮
NF1臨床表現多樣，多發性神經纖維瘤是其特徵性表現之一。神經纖維瘤是一類良性的施萬細胞腫瘤，按照其分佈特徵，可分為皮膚型、結節型和叢狀神經纖維瘤 ( plexiform neurofibroma，PN)。皮膚型神經纖維瘤（cutaneous neurofibroma，cNF）最常見，為皮膚表面質軟、無蒂或有蒂的腫瘤，活動性好，無壓痛，多呈紫色，數量從幾個到幾千個不等。手術切除是cNF治療的主要手段，CO2鐳射消融、鐳射燒灼、電乾燥術等也可應用。由於 cNF 患者皮膚受累範圍廣泛，且瘤體數量較多，手術切除所有腫瘤並不實際，故目前僅針對少量、較大且有症狀的 cNF。但仍然存在術後併發症包括區域性感染、瘢痕及復發等[2]。
結節型神經纖維瘤為皮下或體內深部組織的離散型腫塊，質硬、有彈性，一般不侵犯周圍組織，可能因壓迫而出現疼痛或功能缺損；PN位於表淺位置並伴有皮膚和軟組織過度生長，也可位於體內深部，或者同時分佈在淺表和深部，可累及多條神經幹、分支及神經叢，可侵及周圍組織[1,2]。約有30%～50%NF1患者會出現PN，其隨著年齡增長體積不斷增加，尤其兒童期生長尤為迅速，此前一項研究發現在3~5歲患者中PN增長最迅速，每年中位數增長率為35.1%，並可引起疼痛、運動功能障礙、毀容和惡變等，[3,4]。
對於結節型神經纖維瘤和PN，部分神經纖維瘤，尤其是巨大、侵襲型瘤體，具有廣泛累及正常組織、術中易出血、累及重要神經等特點，增加了術中出血、術後神經功能障礙等併發症的發生率，給手術操作帶來巨大難度，有統計顯示僅15%可實現完全切除[5]。而若進行部分切除，PN多出現術後復發。一項回顧性分析納入了121例PN患者的門診和住院記錄，患者資料來源自一個大型兒科轉診中心20年內對168個PN病灶進行的302次手術記錄[6]。結果顯示，在25例PN完全切除的病例中有5例復發（20.0%），在38例近全切除（＞90%）的病例中有15例（39.5%）復發，在74例進行了次全切除（50%至90%）的PN中有33例（44.6%）復發。在部分切除（小於50%）的31例PN中有21例（67.7%）在第一次手術後復發[6]。不同部位的PN表現出不同的術後複發率，頭部、頸部、面部腫瘤進展率最高，軀幹部次之，四肢部位複發率最高[2]。
圖 一名足部巨大PN患兒手術切除瘤體9個月後出現復發：A~B圖：7個月大是左足部巨大PN；C圖：手術後足部狀態；D圖：術後9個月在同一手術部位出現皮下2cm腫塊[7]
除復發外，研究顯示約1/4接受PN切除的患者術後產生與手術相關的併發症[8]，短期併發症包括術中出血、切口延遲癒合或感染，長期併發症包括神經損傷引起的運動或感覺功能障礙、骨骼畸形和外表美觀問題等。最常見的併發症是圍術期出血和神經功能缺損[8]，一項回顧性研究顯示，在186次PN切除手術後發生多種併發症，包括神經功能缺損（n=25）、身體畸形（n=24）、骨科疾病（n=20）和氣道障礙（n=9）[9]。
可以看到，針對NF1，常規手術治療方式仍存在手術難度較大、可手術人群有限、術後複發率高、術後併發症等難點。在臨床上可以採取哪些措施最佳化治療方案呢？
拆不掉的“定時炸彈”？從手術和靶向治療方面著手改善療效
在手術方面，針對NF1-PN這類手術難度較大的腫瘤，綜合評估系統術前準備和評估、手術策略的選擇以及手術後的支援等都必不可少。在開展手術之前，可透過MRI、CT及PET等影像學檢查充分評估瘤體的生長模式、累及範圍、良惡性及全身臟器受累情況。術前進行血管造影和/或經皮血管栓塞術可能減少術中出血及相關併發症的發生率[2]。
在開展手術過程中，可透過顯微外科技術及術中持續神經電刺激，可以更好地識別和保留功能性神經纖維，此外計算機輔助手術導航技術有助於頭面部腫瘤手術中準確定位腫瘤邊緣以及標準化切除[2]。對於術中出血，術中可應用止血帶輔助，同時注意進行血管結紮及多層止血縫合，儘量減少出血以防止失血相關併發症及死亡的發生[2]。在術後，可依據年齡、腫瘤部位及手術範圍將患者進行危險分層，併為其制定長期、規律的隨訪計劃[2]。
對於確實無法經手術治療的NF1-PN患者，可嘗試靶向治療。近年來，隨著分子生物學和基因組學的發展，對NF1在分子和細胞水平上的認識亦逐漸加深，因此不斷有新的藥物臨床試驗展開[10]。針對腫瘤微環境（如上皮細胞、成纖維細胞、肥大細胞、小神經膠質細胞），研究者曾嘗試應用干擾素治療NF1-PN患者，一項Ⅱ期臨床藥物試驗對其療效進行了評估，結果發現IFN α-2b雖然不能達到滿意療效（2年後瘤體縮小程度≥20%），但可以延緩疾病的進展，值得進一步開展研究和試驗[11]；針對PN分子調控機制，研究者也發起了探索。 替吡法尼是一種法尼基轉移酶抑制劑，可抑制法尼基轉移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修飾，因此不能結合於細胞膜併發揮作用，從而抑制腫瘤的生長和增生。此前一項安慰劑對照雙盲Ⅱ期臨床藥物試驗旨在評估替吡法尼對兒童及青少年NF1-PN患者的療效及生活質量的影響。結果顯示，雖然用藥組較對照組生活質量有所提高，而腫瘤體積卻並沒有明顯縮小[12]。
上述臨床試驗雖然沒有獲得令人滿意的結果，但為PN的藥物治療方面提供了思路和經驗。2016年時，一項司美替尼Ⅰ期藥物臨床試驗結果為PN的藥物治療帶來了希望曙光。司美替尼是一種MEK 1/2抑制劑，可透過選擇性抑制RAF/MEK/ERK通路來抑制腫瘤生長。該試驗納入24例患兒（年齡3.0～18.5歲，平均10.9歲），每12 h口服給藥，結果顯示，71%(17/24)的患兒腫瘤體積縮小程度≥20%。試驗過程中患兒出現了皮疹、胃腸道反應和無症狀肌酸激酶升高等不良反應，但均可以耐受[13]。
接下來，研究者開啟了一項開放標籤、多中心的單臂研究SPRINT試驗，納入50例3.5~17.4歲伴有症狀、無法手術的NF1相關PN患兒。研究結果顯示，司美替尼治療後患者的總緩解率（ORR）達到 68%，3 年無進展生存率（PFS）達84%，最佳響應時的中位縮瘤體積 27.9%，74%患者疼痛顯著緩解所有患者均達到部分緩解，且患者疼痛強度平均降低2.14 分。部分本身存在 PN 相關的功能障礙的患者用藥後運動功能障礙得到改善。12個治療週期內患者用藥依從性超 95%，整體耐受性良好，安全性良好[14]。目前MEK抑制劑司美替尼已於我國獲批用於治療3歲及3歲以上伴有症狀、無法手術的叢狀神經纖維瘤的1型神經纖維瘤兒童患者，我國指南推薦可根據患者瘤體情況及個人意願選擇手術治療及 MEK 抑制劑靶向治療[2]。
Mirdametinib是另一種目前在研的新型小分子MEK1/2抑制劑，一項多中心、開放標籤、2b期試驗（ReNeu）評估了mirdametinib對 2 歲以上、無法手術、出現嚴重併發症的NF1-PN患者的療效、安全性和耐受性[15]。該研究共招募56名兒童（2~17歲）患者，患者接受mirdametinib膠囊或片劑服治療，每次2mg/m2，每天兩次，服藥3周，停藥1周。結果顯示，治療24個週期時，29例兒童（52%；95% CI：38%~65%）患者實現了盲法獨立中心審查（BICR）確認的客觀緩解（在24個治療週期連續掃描中目標PN體積較基線減少 ≥20%），兒童患者的中位（範圍）目標PN體積最大縮小比例為-42%（範圍：-91%~48%）。此外，兒童佇列中報告了父母代理報告的疼痛嚴重程度、疼痛干擾和健康相關生活質量 （HRQOL） 結果的顯著改善。在安全性方面，治療階段兒童患者為痤瘡樣皮炎、腹瀉和甲溝炎。
結語：
NF1是一種由 NF1 基因突變引起的常染色體顯性遺傳疾病，部分NF1患者以PN為主要表現，而PN的外科手術治療存在多種限制，且效果欠佳。 NF1 基因及其編碼的蛋白產物神經纖維瘤蛋白在腫瘤抑制方面有著重要作用，隨著精準醫學的發展，靶向藥物逐漸被研發並推向臨床應用。 期待未來NF1及NF1相關神經纖維瘤具有更多治療選擇，為治療方案提供更多最佳化手段，最終改善患者長期預後。
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審批編號：CN-150542 ；過期日期：2025-12-9
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