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對於早期AD治療，中斷治療不可取。
阿爾茨海默病（AD）是一種中樞神經系統退行性疾病，其病程長、發展呈漸進性且不可逆， 早期僅表現為短期記憶能力的受損，而長期記憶尚儲存完好， 隨著病情進展到中、晚期，患者常會有記憶、語言、認知功能的喪失及人格改變等精神行為症狀。從病理機制來看，AD早期階段病理緩慢積累，晚期階段病理呈指數級增加[1]，因此目前集中於治療早期AD，靶向β-澱粉樣蛋白（Aβ）藥物更是取得了令人矚目的進展。在臨床實踐過程中，是否有必要堅持靶向Aβ長期治療？對於這一問題，從疾病機制與目前已公佈的研究資料或者可以得到啟發。
從Aβ級聯機制，看AD持續治療必要性
神經退行性疾病是一組慢性進行性損害中樞神經系統和周圍神經系統等組織的疾病，在疾病早期，儘管神經系統已經有了分子水平甚至病理水平的損害，但仍有較長一段臨床無症狀期，當臨床症狀出現後，疾病程序呈現進行性惡化。AD即一種典型的神經退行性疾病，以Aβ沉積形成澱粉樣斑塊、tau蛋白異常磷酸化形成的神經原纖維纏結斑塊（NFTs）為主要病理特徵，最終引發神經元死亡和神經突觸的丟失、顆粒空泡變性以及膠質細胞增生等[2]。
在今年AAIC大會上Clifford Jack博士進行的有關AD最新診斷和分期標準的彙報中提出，AD是動態演進的病理過程，也稱為“連續實體”（continuum entity）[3,4]。在以下AD病理級聯模型中也可以看到，腦內Aβ累積位於AD連續實體中其他病理機制改變的上游。在病理條件下，Aβ過度生成或清除減少導致Aβ異常沉積，大量Aβ沉積可介導神經元損傷、凋亡和突觸功能障礙， 同時刺激膠質細胞活化。活化的膠質細胞產生炎症反應和氧化應激， 從而誘導Aβ大量生成，形成惡性迴圈， 加劇神經元損傷和突觸功能障礙。此外， Aβ還可加速tau蛋白過磷酸化，促進NFTs 形成， 引發軸突變性壞死， 導致腦組織萎縮、結構功能喪失， 最終引發AD[5]。
圖1 AD生物標誌物變化與疾病關係示意圖
澱粉樣前體蛋白（APP）在β-分泌酶和γ-分泌酶的剪下下形成Aβ單體，主要包括Aβ40（約90%）和Aβ42（約10%）兩種亞型，形成一定長度時開始聚集形成寡聚體、原纖維、纖維和斑塊[4,5]，其中原纖維具有高神經毒性，可導致突觸功能障礙、小膠質細胞啟用、Tau磷酸化和神經損傷、記憶和學習受損。在今年AAIC大會上一項研究發現，即使在Aβ斑塊清除後，原纖維和寡聚體仍會繼續產生[6]，並且AD病理生理學的生物標誌物證據與認知障礙的出現之間存在時間滯後，因此對於目前可治療的早期AD患者，即使經生物標誌物及臨床評估後表明病理損傷或神經功能有所改善，仍然不能中斷治療。靶向清除Aβ的單克隆抗體的研究結果進一步證實了這一結論。
AD新藥研究證據進一步證實：中斷治療不可取、持續治療顯獲益
近年來，Aβ靶向治療的臨床試驗頻傳捷報。其中崙卡奈單抗具有獨特的三重機制，包括靶向高度毒性的原纖維、快速清除Aβ斑塊、減緩tau病理。基於其III期Clarity-AD研究結果，侖卡奈單抗獲FDA完全批准成為早期AD的治療藥物，2024年1月NMPA批准侖卡奈單抗上市，適用於AD源性輕度認知障礙和輕度AD患者。今年AAIC大會上，侖卡奈單抗披露了使用侖卡奈單抗治療後停藥2年資料、侖卡奈單抗3年治療資料以及延遲接受侖卡奈單抗治療18個月的資料，為早期AD治療帶來了新的啟示。
在侖卡奈單抗II期臨床研究Study 201中，核心期時經侖卡奈單抗治療18個月時，每2周1次10mg/kg劑量組受試者腦澱粉樣蛋白平均減少0.306標準化攝取值比（SUVr）（安慰劑組為0.004 SUVr），81%受試者的Aβ由陽性轉為陰性。核心研究部分結束後兩組平均停藥24個月，隨後開放標籤，形成Study 201的OLE部分。本次AAIC上公佈的Study 201 OLE研究資料顯示，在治療中斷（2年）期間，受試者AD相關生物標誌物，包括Aβ-PET、Aβ42/40、GFAP、 pTau181、pTau217發生再聚集[6]。該研究結果表明，針對早期AD，應堅持長期治療以繼續進一步改善生物標誌物，避免停用抗Aβ治療帶來的生物標誌物的重新積累。
圖2 Study 201研究OLE資料顯示中斷治療與 AD 相關生物標誌物再聚集相關
Clarity-AD OLE研究資料則顯示，侖卡奈單抗持續治療時，Aβ-PET結果顯示受試者Aβ斑塊持續減少，血漿Aβ42/40比值持續改善，並且侖卡奈單抗還可降低並延緩Tau病理學生物標誌物[7]。
圖3 侖卡奈單抗治療後Aβ斑塊持續減少
在臨床症狀方面，Clarity-AD OLE顯示接受侖卡奈單抗治療的患者在36個月內持續受益：從18個月到36個月，侖卡奈單抗治療組和ADNI佇列的療效差異持續擴大，CDR-SB評分獲益從18個月時的0.45分提升至0.95分[8]，表明持續治療可帶來持續獲益，符合侖卡奈單抗的疾病修飾治療（DMT）特性。
圖4 延長侖卡奈單抗治療後CDR-SB持續獲益
此外，Early start組（Clarity AD核心期就使用侖卡奈單抗）和Delay start組（即在核心期使用安慰劑，OLE階段才開始使用侖卡奈單抗者）在OLE階段CDR-SB獲益斜率相似，提示侖卡奈單抗稍晚介入治療仍能帶來獲益，但無法抹平前期的獲益差。對於更早期（tau PET無或者低）的AD受試者而言，此前研究結果顯示侖卡奈單抗治療18月後這部分患者認知功能無下降的比例達到76%，且有60%的患者出現了認知功能的改善。而對照組的比例分別為55%和28%，在本次AAIC公佈資料中顯示[8]，侖卡奈單抗治療36個月後這部分患者CDR-SB無惡化和有改善的比例分別為59%和51%，表明一半以上極早期AD患者，堅持使用侖卡奈單抗治療後實現了AD程序的3年“阻斷”，強調了早期治療和持續治療的必要性。
圖5 侖卡奈單抗長期使用治療極早期AD的療效
在長期治療的安全性方面，從Clarity AD 核心期及OLE資料來看，侖卡奈單抗治療後發生的ARIA主要發生在治療前6個月，隨後發生風險會逐漸降低，可能與血管Aβ清除血管重塑過程有關。表明應用侖卡奈單抗長期治療的安全性良好[8]。
結語
AD作為一種神經退行性疾病，病程呈慢性、進行性發展。在這一疾病連續譜中，Aβ不僅是最早出現的病理改變，並且在病程中持續生成，導致一系列下游的病理生理改變，最終導致腦組織結構和功能改變，即所謂的神經退行性變，引發AD。即使清除Aβ斑塊，如中斷治療，由於致病根源仍然存在，所以Aβ還可重新聚集，造成疾病進展，因此仍需不斷清除有害物質，儘可能保留AD患者腦組織中殘餘神經元的正常結構與功能，從而延緩神經退行性變過程。從靶向Aβ的新藥侖卡奈單抗公佈的長期資料來看，對於早期AD治療，“見好就收”的中斷治療並不可取，儘早啟動並持續治療才是帶來更大獲益的最佳方案。
參考文獻：
[1] Gabitto, M.I., Travaglini, K.J., Rachleff, V.M. et al. Integrated multimodal cell atlas of Alzheimer’s disease. Nat Neurosci (2024).
[2] 中華醫學會神經病學分會痴呆與認知障礙學組. 源性輕度認知障礙診療中國專家共識2024[J]. 中華神經科雜誌, 2024, 57(7): 715-737.
[3] Jack Jr C R, Andrews J S, Beach T G, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimers disease: Alzheimers Association Workgroup[J]. Alzheimers & Dementia, 2024, 20(8): 5143-5169.
[4] Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, et al. Tracking pathophysiological processes in Alzheimers disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol. 2013 Feb;12(2):207-16.
[5] 李明成,周君,米彩雲,等.阿爾茨海默病的Aβ級聯機制研究進展[J].生命科學研究, 2022, 26(5):406-412.
[6] Larisa Reyderman, How Does the Latest Clinical Pharmacology Data & Modeling Support Continued Lecanemab Dosing? 2024 AAIC
[7] Charlotte Teunissen. Long-Term Effects of Lecanemab on Biomarkers of Neurodegeneration in Plasma. 2024 AAIC
[8] Christopher van Dyck. Is There Evidence for a Continued Benefit for Long-Term Lecanemab Treatment?A Benefit/Risk Update from Long- Term Efficacy, Safety and Biomarker Data. 2024 AAIC
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