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雙受體激動劑不僅能有效控制血糖和體重，還能顯著降低心血管和腎臟疾病風險，為糖尿病患者提供了更加全面、有效的治療方案。
整理：靜心
稽核專家：紀立農教授
隨著醫療科技的快速進步和健康中國戰略的穩步實施，雙受體激動劑作為一種新型藥物療法，在糖尿病治療及體重管理領域展現出了顯著潛力。這一創新藥物的廣泛應用前景，不僅引起了科研界與臨床界的廣泛關注，也為醫療實踐的未來發展方向提供了新的思路。
近期，中華醫學會糖尿病學分會第二十六次學術會議近期在南京隆重召開，此次會議由中華醫學會及中華醫學會糖尿病學分會攜手江蘇省醫學會共同舉辦。會上，北京大學人民醫院的紀立農教授圍繞“雙受體激動劑的未來：主要作用於減重還是降糖？”這一核心議題，進行了深刻而富有遠見的探討。
2型糖尿病，需體重血糖同管理
紀立農教授在開篇時著重指出，近30年來，全球2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制雖有一定改善，但體重管理問題卻愈發突出。患者的身體質量指數（BMI）持續攀升，伴隨而來的是T2DM相關死亡率的不斷上升，這凸顯了體重管理在T2DM治療策略中的核心地位。
紀立農教授引述了一項系統性綜述[1]，該綜述綜合了大量包含基線糖化血紅蛋白（HbA1c）和BMI資料的T2DM安慰劑對照試驗。研究揭示，T2DM患者的基線HbA1c和BMI呈現出特定的變化趨勢，這映射出當前臨床治療中尚未充分滿足的需求。此外，有研究表明（如圖1所示），與BMI正常的T2DM患者相比，超重或肥胖的患者不僅血糖控制效果較差，而且心血管風險顯著增加。這一發現進一步強化了體重管理在T2DM治療中的重要性。
圖1 與正常BMI的T2DM患者相比，超重/肥胖患者的血糖控制更差、心血管風險更高
紀立農教授強調，減重已被證實是改善T2DM主要致病環節的有效手段，減重10%-15%則能明顯增加短病程T2DM緩解的可能性。具體而言，減重5%即可顯著提升多器官胰島素敏感性和β細胞功能；減重幅度達到11%-16%時，肌肉的胰島素敏感性會進一步提高。對於超重或肥胖的T2DM患者，減重帶來的益處是多維度的，包括調節代謝、全面最佳化血糖、血壓和血脂水平，降低糖尿病發病風險，促進糖尿病緩解，以及減少併發症的發生風險。此外，長期維持體重穩定對於保持這些益處至關重要。
值得注意的是，減重幅度與患者獲得的益處呈正相關（如表1）。基於這些確鑿的證據，2024年美國糖尿病協會（ADA）指南進行了重要修訂。該指南明確指出，對於超重或肥胖的T2DM患者，體重管理應與血糖管理並列為首要管理目標[2]。這一更新反映了當前對T2DM管理策略的深入理解以及實踐層面的顯著進步，為超重或肥胖的T2DM患者提供了更為全面和有效的治療指引。
表1 減重幅度與患者獲得的益處呈正相關
雙受體激動劑：降糖減重齊頭並進
紀立農教授認為，GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）是多靶點減重和降糖藥物研發的重要基石[3]。它透過啟用多個器官和組織中的GLP-1受體，不僅能夠促進胰島素的分泌、抑制胰高血糖素的分泌，還能提高胰島素的敏感性，從而實現降糖效果。同時，GLP-1RA還能透過影響中樞神經系統，增加飽腹感、降低飢餓感和食慾，以及促進白色脂肪組織（WAT）褐變和棕色脂肪組織（BAT）活化等方式，增加能量消耗，達到減重的效果。
此外，紀立農教授還闡述了GIP和GCG在代謝調控中的重要性。GIP是一種營養刺激性激素，具有促進胰島素分泌、調節葡萄糖攝取和脂解等功能。GCG則參與脂質分解、脂肪酸氧化和酮體生成等過程，對飽腹感產生、能量消耗和膽汁酸合成等代謝調控發揮重要作用。
在臨床研究方面，紀立農教授強調，替爾泊肽等雙受體激動劑取得了顯著成果。例如，SURPASS-AP研究[4]表明，替爾泊肽能顯著改善中國T2DM患者的HbA1c水平和體重。而SURMOUNT-CN研究[5]則顯示，替爾泊肽能顯著減輕中國超重肥胖人群的體重，並帶來具有臨床意義的減重效果（如圖3）。此外，替爾泊肽所有劑量組均能顯著降低HbA1c，且降幅優於司美格魯肽1mg組（如圖4）。在SURPASS-2和SURMOUNT-2等研究中，也觀察到了雙受體激動劑在降糖和減重方面的卓越療效。
圖2 SURPASS-AP研究結果
圖3 SURMOUNT-CN研究結果
圖4 替爾泊肽所有劑量組均顯著降低HbA1c
紀立農教授還提到，另一種雙受體激動劑瑪仕度肽也在臨床研究中取得了積極結果。DREAMS-2研究表明[6]，瑪仕度肽4mg組和6mg組在降低HbA1c方面均優於度拉糖肽1.5mg組。而GLORY-1研究[7]則顯示，瑪仕度肽4mg和6mg在治療32-48周後能顯著降低體重，為超重或肥胖且伴有至少一種體重相關合並症的患者提供了新的有效治療選擇。
降糖減重非終點，
糖尿病遠期健康改善是關鍵
2023年10月，美國心臟學會正式引入了心腎代謝性疾病（CKM）的新概念，強調了GLP-1RA在促進長期健康中的重要性。紀立農教授指出，多項綜合分析已證實GLP-1RA不僅能有效降低T2DM患者的血糖水平，還對心血管和腎臟健康具有顯著益處。
具體而言，與安慰劑相比，GLP-1RA的使用可使主要不良心血管事件（MACE）的風險降低12%，腎臟複合終點事件的風險減少17%。SELECT研究[8]進一步揭示了司美格魯肽2.4mg在超重/肥胖患者中的獨特心血管益處，這種益處不依賴於基線血糖水平、血糖變化或減重程度。
此外，替爾泊肽作為一種新型雙受體激動劑，在心血管和代謝管理方面展現出獨特優勢。針對T2DM患者的研究表明，替爾泊肽不僅有效控制血糖和體重，還能顯著改善心血管代謝指標，且具有良好的心血管安全性。在SURPASS系列研究中，替爾泊肽未增加MACE等心血管事件的風險，同時有效降低了複合腎臟終點事件的風險。此外，替爾泊肽在治療肥胖及其相關併發症方面也展現出廣闊前景，如SYNERGY-NASH臨床試驗[9]中改善肝炎症和纖維化，SURMOUNT-OSA研究[10]中改善睡眠呼吸障礙，以及SUMMIT研究[11]中降低心力衰竭風險。
另一種雙受體激動劑瑪仕度肽也表現出顯著效果。GLORY-1研究顯示，瑪仕度肽治療能顯著改善中國肥胖或超重且伴有至少一種體重相關合並症患者的血壓、血脂、膽固醇（LDL-C）、血尿酸和谷丙轉氨酶（ALT）等指標。特別是在治療48周後，患者的肝臟脂肪含量（LFC）顯著降低了80%。這些結果進一步驗證了雙受體激動劑在降低心血管代謝風險方面的潛力。
小結
隨著對糖尿病及其併發症研究的深入，新型降糖機制藥物的研發也在不斷推進。儘管單純強化降糖在短期內可能不足以顯著改善心血管結局，但高血糖作為重要的警示訊號，預示著心腎疾病、腫瘤、肝病、認知功能障礙等多種併發症風險的增加。
未來的糖尿病治療將更加註重綜合管理，包括血糖、血壓、血脂的全面控制，以及心腎獲益等多方面的考量。同時，藥物研發也將更加聚焦於改善脂肪肝、認知功能、肌肉增長、抗腫瘤作用和高血糖緩解等方面，旨在為患者提供更全面、更有效的治療方案，以更好地控制病情並提高生活質量。
參考文獻：
[1]Hu S, Lin C, Cai X, et al. Trends in baseline HbA1c and body-mass index in randomised placebo-controlled trials of type 2 diabetes from 1987 to 2022: a systematic review and meta-analysis[J]. EClinicalMedicine, 2023, 57.
[2]Diagnosis and classification of diabetes: standards of care in diabetes—2024[J]. Diabetes Care, 2024, 47(Supplement_1): S20-S42.
[3]Tschöp M, Nogueiras R, Ahrén B. Gut hormone-based pharmacology: novel formulations and future possibilities for metabolic disease therapy[J]. Diabetologia, 2023, 66(10): 1796-1808.
[4]Bi Y, Lu S, Tang J, et al. Efficacy and Safety of Tirzepatide in Patients with Type 2 Diabetes: Analysis of SURPASS-AP-Combo by Different Subgroups[J]. Diabetes Therapy, 2024, 15(5): 1125-1137.
[5]Chen H, Liu J, Yuan Y, et al. Exploring Factors Influencing Effects of Tirzepatide on Body Weight Reduction: SURMOUNT-CN Post Hoc[J]. Obesity, 2023, 31: 281-281.
[6]Newswire P R. Head-to-head Superiority over Dulaglutide: Innovents Phase 3 Clinical Trial DREAMS-2 of Mazdutide in Chinese Patients with Type 2 Diabetes were Orally Presented at EASD 2024[J].
[7]JI L, JIANG H, LI H U A, et al. 1856-LB: Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Participants with Overweight or Obesity (GLORY-1)[J]. Diabetes, 2024, 73(Supplement_1).
[8]Ryan D H, Lingvay I, Colhoun H M, et al. Semaglutide effects on cardiovascular outcomes in people with overweight or obesity (SELECT) rationale and design[J]. American heart journal, 2020, 229: 61-69.
[9]Vuppalanchi R, Loomba R, Sanyal A J, et al. Randomised clinical trial: Design of the SYNERGY‐NASH phase 2b trial to evaluate tirzepatide as a treatment for metabolic dysfunction‐associated steatohepatitis and modification of screening strategy to reduce screen failures[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2024.
[10]Malhotra A, Bednarik J, Chakladar S, et al. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea: Rationale, design, and sample baseline characteristics of the SURMOUNT-OSA phase 3 trial[J]. Contemporary Clinical Trials, 2024, 141: 107516.
[11]Jhaveri K, Eli L D, Wildiers H, et al. Neratinib+ fulvestrant+ trastuzumab for HR-positive, HER2-negative, HER2-mutant metastatic breast cancer: outcomes and biomarker analysis from the SUMMIT trial[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(10): 885-898.
專家簡介
紀立農 教授
教授 主任醫師 博士生導師 享受國務院特殊津貼
北京大學人民醫院內分泌科主任
北京大學糖尿病中心主任
中國老年保健研究會內分泌與代謝病分會主任委員
中國藥促會糖尿病與代謝性疾病藥物臨床研究專業委員會主任委員
中國卒中學會副會長
中國心血管代謝聯盟共同主席
中國肥胖聯盟副主席
中國醫師協會內分泌代謝醫師分會副會長
中華醫學會理事
中國預防學會常務理事
中國老年保健醫學研究會常務理事
北京市醫學會內分泌專業委員會主任委員
世界衛生組織顧問
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責任編輯丨小林
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