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隨著醫學技術的進步，ATTR-CA的診斷手段日益豐富，一文總結ATTR-CA診斷要點
澱粉樣變是指因蛋白錯誤摺疊形成澱粉樣物質沉積在細胞外間質，致器官或組織功能障礙的一組疾病[1]。根據澱粉樣物質的組成，其主要分為免疫球蛋白輕鏈澱粉樣變（AL）和轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變（ATTR），當上述澱粉樣變累積心臟時稱為心臟澱粉樣變（CA）。ATTR-CA是由轉甲狀腺素蛋白（TTR）解離成單體並錯誤摺疊為澱粉樣物質後沉積於心肌間質導致心肌病變，並最終進展為。其根據有無基因突變又可分為突變型（ATTRm）和野生型（ATTRwt）[2]。ATTR-CA患者生活質量差，生存期短，其中ATTRwt患者的中位生存期為診斷後43~57個月[3]。然而ATTR-CA臨床表現缺乏特異性，與其他疾病存在重疊，加之臨床認識不足，易造成誤診和延遲診斷。近年來，隨著對CA研究的深入，無創確診方法的確立，使得CA的診斷日益規範化。本文結合相關共識和研究，總結ATTR-CA的診斷要點和診斷流程，一起來看看吧。
ATTR-CA的臨床表現與“警示徵”
目前，臨床上大多數ATTR-CA患者不能得到及時的診斷。一項針對ATTR-CA患者的調查顯示，僅35%的ATTRm-CA患者和46%的ATTRwt-CA患者在症狀出現後6個月內得到確診，許多患者在確診前就診過5位以上的醫生[4，5]。因此，明確疾病診斷並及時干預對改善ATTR-CA患者的預後非常重要。ATTR-CA的臨床表現多樣，包括運動耐力下降、疲勞、呼吸困難、外周水腫及等表現，並且這些症狀大多數是非特異性的。臨床上如何識別疑似ATTR-CA患者？《轉甲狀腺素蛋白心臟澱粉樣變診斷與治療中國專家共識》中結合患者的臨床表現和體徵，列出來9條ATTR-CA“警示徵”，對於具有1條及以上特徵的患者應考慮CA特別是ATTR-CA的可能，詳見表1[6]：
表1：ATTR-CA“警示徵”
在ATTR-CA的診斷過程中，除了依靠臨床表現和病史詢問外，各種輔助檢查及引數評分同樣扮演著舉足輕重的角色。這些檢查不僅有助於醫生更準確地識別疑似ATTR-CA患者，還能為後續的治療決策提供有力依據。
●心電圖CA經典表現有QRS波低電壓以及Q波或T波的假性梗死徵象[7]；在ATTR-CA中低電壓發生率約22%~46%，假性梗死圖形發生率約50%[8]。此外，大約60%~75%的患者出現傳導阻滯，56%~63%的患者合併房顫[9]。需要注意的是，沒有肢導低電壓不能排除ATTR-CA。
圖1：CA患者心電圖表現[10]
●超聲心動圖
超聲心動圖是篩查、識別CA不可或缺的影像學手段。一些超聲影像學表現常提示CA的可能，如雙心房增大、心室壁增厚（左、右心室壁均可）而心室腔無擴大，心肌內顆粒樣強回聲、房室瓣增厚、少量心包積液以及限制性舒張功能不全等[11]。其中應變顯像可以更早地發現收縮功能異常，尤其是出現特徵性的“心尖保留”徵象，即左心室基底和中段的縱向應變降低而心尖部正常，有助於區分CA與其他原因造成的左心室肥厚[12]。
圖2：牛眼圖，顯示“心尖保留”徵象[13]
●生物標誌物對於ATTR-CA，目前臨床尚無檢測血中TTR單體的方法。此外，B型利鈉肽（BNP）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）和肌鈣蛋白是評價CA嚴重程度的生物標誌物，三者均與預後相關[14]。
●心臟磁共振成像（CMR）CMR不僅可以評價心臟結構和功能，還可以顯示心肌的組織學特徵。CMR示79%的ATTR患者存在非對稱性室間隔增厚[15]。典型的“澱粉樣延遲增強徵象（LGE）模式”是廣泛的心內膜下LGE，不符合冠狀動脈供血的區域分佈，其中心內膜下LGE常見於AL-CA，透壁LGE常見於ATTR-CA[16]。
●放射性核素骨閃爍掃描術99Tcm磷酸鹽衍生物可與心臟組織中TTR緊密結合，當心肌攝取為2級或3級同時血清/尿液中單克隆免疫球蛋白陰性，診斷ATTR-CA的特異度和陽性預測值均為100%，並可以在超聲心動圖或CMR出現異常之前就能識別出心肌病變[17]。
●組織活檢心內膜心肌活檢是診斷CA的金標準。剛果紅染色是目前最常用的檢查澱粉樣變的病理學方法，陽性提示澱粉樣變。
圖3：CA患者心肌剛果紅染色[13]
●引數評分
研究顯示，Mayo ATTR-CM評分能有效區分ATTR-CA與AL-CA或非CA患者；與既往評分相比，該評分能更好地區分ATTR-CA與非ATTR-CA。具體評分細則見表2，總分≥6分認為是ATTR-CA高風險人群，而-1~3分則可基本排除ATTR-CA[18]。
表2：Mayo ATTR-CM評分[18]
ATTR-CA的診斷流程
對於出現“警示徵”的高危人群，可考慮進入ATTR-CA診斷流程以明確診斷並進行疾病分型。首先完善心電圖、超聲心動圖和CMR檢查，如果這些檢查高度提示CA可能，則進入後續檢查。診斷流程詳見圖4。
單克隆免疫球蛋白（血清/尿蛋白免疫固定電泳及血清遊離輕鏈檢測），如果血清遊離輕鏈比值異常、血清/尿蛋白免疫固定電泳陽性，應請血液科會診，進一步檢查是否有臟器受累，如心臟、腎臟等。
當單克隆免疫球蛋白檢測無異常時，可行99Tcm-焦磷酸鹽（99Tcm-PYP）核素顯像檢查以確診，99Tcm-PYP核素顯像2級或3級時可確診ATTR-CA，陰性者基本排除CA。有條件者也可行心內膜心肌組織活檢以明確診斷。
當患者確診ATTR-CA後還需進一步行基因檢測明確有無TTR基因突變。明確區分野生型（ATTRwt）和突變型（ATTRm）。發現致病突變基因對ATTRm的預後判定、治療選擇、家族篩查和遺傳諮詢都很重要。
圖4：ATTR-CA診斷流程[19]
預後評估
ATTR-CA患者的臨床預後與心功能狀態、特定基因型和併發症密切相關，紐約心臟協會（NYHA）心功能等級越高的患者，其生存預後越差。在評估患者預後上，英國國家澱粉樣變中心和Mayo診所的分期系統被廣泛用於ATTR-CA。其中，英國國家澱粉樣變中心分期系統基於患者是否出現腎功能不全[估算（eGFR）<45ml/min/1.73m2]和NT-proBNP升高（>3000pg/ml）將ATTR-CA患者預後分為3期：NT-proBNP未升高和eGFR高於閾值為Ⅰ期，NT-proBNP升高和eGFR低於閾值為Ⅲ期，其餘患者為Ⅱ期。研究顯示，分期越高，預後越差，三期患者的中位生存期分別為69.2、46.7及24.1個月[20]。Mayo診所分期系統依據肌鈣蛋白T（>0.05ng/ml）和NT-proBNP水平（>3000pg/ml）是否升高也將ATTR-CA患者預後分為3期：Ⅰ期為兩者均不升高，Ⅱ期為其中一種升高，Ⅲ期為兩者均升高。研究結果顯示，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的中位生存期分別為66個月、40個月和20個月[21]。
總結
為了改善ATTR-CA患者的預後，及時準確的診斷至關重要。ATTR-CA的“警示徵”能為臨床識別疑似ATTR-CA患者提供線索。對於出現“警示徵”的高危人群，應儘早進入ATTR-CA診斷流程，綜合運用各種輔助檢查方法，如心電圖、超聲心動圖、生物標誌物、CMR、放射性核素骨閃爍掃描術和組織活檢等，以明確診斷並進行疾病分型，為患者提供及時有效的治療
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