*僅供醫學專業人士閱讀參考
本期“V例加速度”將聚焦於一例反覆發作的老年患者，深入探討其治療策略，為臨床診療提供參考。
點評專家簡介
田莊，主任醫師，教授，博士研究生導師
北京協和醫院國際醫療部主任。1999年7月畢業於中國協和醫科大學，獲博士學位，之後進入北京協和醫院工作。接受北京協和醫院大內科及心臟科專科醫生嚴格培訓。在心衰心肌病、肺動脈高壓的診治及超聲心動圖等影像學方面有較為系統深入的研究，近五年以第一作者和通訊作者在JAMA Cardiology、Signal Transduction Target Therapy、Journal of Experimental Medicine等國際權威雜誌發表20餘篇相關研究工作。主持十四五國家重點研發計劃、科技部雄安新區科技創新專項任務、北京自然科學基金。承擔多項國家重點研發計劃
社會任職：中華醫學會病學分會心衰學組委員；中華醫學會罕見病學分會委員；中華醫學會臨床藥學分會委員；北京醫學會臨床藥學分會副主任委員；中國醫師協會心血管內科醫師分會心血管精準醫學與罕見病學組副組長等
心力衰竭（心衰）作為一種複雜的臨床綜合徵，神經內分泌系統、炎症、代謝等多種通路及機制參與心衰的發生和發展。近年來，研究發現內皮細胞損傷會導致一氧化氮（NO）分泌不足，進而導致NO-可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）-環磷酸鳥苷（cGMP）的細胞訊號通路損傷，對心肌纖維化、心肌重構產生重要影響[1]，這對臨床尋求新的心衰治療靶點提供了思路。新型心衰治療藥物維立西呱作用於一氧化氮（NO）-可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）-環磷酸鳥苷（cGMP）途徑，能顯著改善患者的心功能和運動耐量，得到了心衰指南的推薦[2-4]，已成為心衰治療的重要選擇。
在本期“V例加速度”中，由首都醫科大學附屬北京朝陽醫院劉佳梅教授為大家帶來心衰藥物治療的經驗，探討新型sGC刺激劑在心衰治療中的應用，以及對多病例心衰患者的診療心得，讓我們一起來看看！
sGC刺激劑助力心衰治療突破瓶頸
病例分享專家
劉佳梅 主任醫師
北京醫學會心血管病學分會委員會血管專業學組委員，《中華高血壓雜誌》編輯委員。2016年“心力衰竭與相關疾病的遺傳免疫學機制及臨床治療研究”獲得中華醫學科技獎三等獎。目前主持承擔國家自然科學基金面上項一項，（抗β1腎上腺素能受體自身抗體介導PGC-1α在圍產期心肌病中的作用及機制研究）
1991年大學畢業，2001年心血管專業博士畢業後，一直從事心臟重症疾病的內科診治，對心血管領域各種疑難、危重症的診治有著豐富的臨床經驗。在心功能不全、心律失常、冠心病、高血壓等的診治方面有很深的造詣，在病病因學研究方面取得一定的成果，尤其對心梗後心衰合併多臟器功能衰竭有著極其豐富的實際臨床經驗，並在國內外刊物上發表多篇論文，參與編寫多部專業書籍
案例資料
●病例資料
基本情況：患者，男性，70歲
主訴：間斷胸痛20餘年，發作性胸悶伴喘憋15天再發1天。
現病史：患者20餘年前無明顯誘因出現心前區絞痛，就診於我院植入支架2枚，10年前再次發作，再次與我院植入2枚支架。7年前行冠脈搭橋手術，術後未常規使用藥物。1月前情緒激動再次出現心前區緊縮感，放射到背部，自服速效救心丸後緩解，共持續十分鐘，後間斷髮作8~9次。近期於我院門診就診，門診予阿託伐他汀降脂，阿司匹林及氯吡格雷抗板治療，症狀未好轉。2024年4月18日，為進一步治療以“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”收入院治療。診斷為急性非ST段抬高型心肌梗死、心功能不全。自發病以來，食慾差，睡眠差，大便乾燥小便正常，體重無明顯減輕。
既往史：高血壓30年，最高達180/100mmHg，目前服用奧美沙坦酯及氫氯噻嗪降壓治療，目前血壓控制在130/90mmHg；痛風10年，服用非布司他降尿酸治療；糖尿病3年，空腹血糖11~12mmol/L，自服二甲雙胍（餐後1片），未規律監測血糖；腎功能不全10年，自服百令膠囊4粒/次。
體格檢查：脈搏106次/分，血壓122/96mmHg，體溫36.5℃，呼吸20次/分。雙肺呼吸音清，未聞及乾溼性囉音。心界擴大，心率106次/分，律齊，腹軟，無壓痛及反跳痛。雙下肢輕度水腫。
輔助檢查：
表1 患者入院時輔助檢查實驗室指標
入院診斷：急性非ST段抬高型心肌梗死、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心功能不全、陳舊性心肌梗死、高血壓病3級、2型糖尿病、腎功能不全。
根據患者的情況，確定初步治療方案以改善心衰，具體用藥詳見表3。
表3 患者初步治療方案
由於患者心衰反覆發作，給予現有的心衰藥物治療後，患者的心臟大小和心功能仍無明顯改善。因此，需要考慮加用新的改善心衰藥物使患者進一步獲益。《中國心力衰竭診斷和治療指南 2024》[3]推薦對近期發生過心衰加重事件、NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ級、LVEF<45%的心衰患者，在標準治療基礎上服用維立西呱可顯著降低患者的心血管死亡或心衰住院風險（IIa，B）。基於指南推薦以及臨床經驗，在現有治療的基礎上，於2024年5月9日啟動維立西呱2.5mg qd治療，詳見表4。
表4 患者治療藥物方案調整情況（2024年5月9日）
患者於2024年6月6日門診複診時，將維立西呱滴定至5mg qd，患者胸痛症狀好轉。於2024年7月15日複診時，將維立西呱滴定至靶劑量10mg qd，患者活動耐量稍增加，自訴日常生活無喘憋症狀，可間歇步行1000米。
表5 患者調整藥物及隨訪情況
在滴定維立西呱10mg之後的隨訪期間，患者堅持服藥。患者的胸痛喘憋症狀緩解，運動耐力明顯提高，可騎車20分鐘。複查時，患者LVEF由27%增加至30%，且LVDD較未用維立西呱時降低了8mm。BNP水平也顯著降低。不僅如此，維立西呱對血壓、腎功能及血鉀影響較小，使用起來安全性較高，這使得患者在治療過程中減少了諸多顧慮。圖1-3展示了維立西呱在患者心衰治療中的具體效果。
圖1 患者BNP變化情況（24/5/9開始使用維立西呱）
圖2 患者LVEF變化情況
圖3 患者治療過程中收縮壓（SBP）水平變化
表6 患者肝腎功能、血鉀變化情況
基於維立西呱治療效果較好，安全性高。劉佳梅教授給予其他多例心衰患者院內早期在其他GDMT推薦的I類藥物基礎上加用維立西呱2.5mg治療，後續病情逐漸予患者滴定維立西呱至靶劑量10mg治療。在隨訪過程中，患者心衰症狀均得到顯著改善；心功能也都得到了明顯改善，LVEF大幅度升高，並且在使用維立西呱的過程中，患者的血壓平穩，詳見圖4-5。
圖4 使用維立西呱前後患者LVEF上升
圖5 使用維立西呱對患者血壓無不良影響
專家點評
該患者為一名急性非ST段抬高型心肌梗死，心功能不全的老年患者。患者7年前曾在本院就診行冠脈搭橋手術，心臟基礎情況不佳。後因心衰反覆住院，今年5月再次就診，超聲心動圖提示LVEF28%，現有的心衰藥物治療已達到靶劑量或最大耐受量，但仍無法有效改善LVEF和BNP，患者心衰症狀無明顯改善，故加用維立西胍治療使患者進一步獲益。
從治療後的療效來看，該患者在標準心衰治療的基礎上聯用維立西呱後，心衰症狀和心功能得到緩解和改善，運動耐力及睡眠質量也有所提高。因此，當標準心衰治療方案不能滿足患者需求時，加用維立西呱能為臨床帶來更多獲益。此外，隨著心衰治療新理念的形成，心衰治療提倡的早聯合，多通路、精準化和個體化的治療策略能更大程度地改善患者預後。心衰患者臨床情況多較為複雜，往往合併慢性腎病、糖尿病、心律失常等多種疾病，指南推薦的治療射血分數減低心衰的I類藥物包括利尿藥、血管緊張素系統抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑。心衰患者往往因為血壓、心率和血鉀及腎功能問題無法全部使用或者靶劑量使用上述I類推薦藥物；而心衰的發生發展是多機制、多通路的，一些藥物諸如伊伐佈雷定和可溶性鳥苷酸環化酶激動劑，能夠在對血壓、腎功能、血鉀較小影響下發揮抗心衰的作用，於上述I類藥物的早期聯合往往能夠使HFrEF患者更早獲益。
創新藥物維立西呱可以修復NO-sGC-cGMP細胞訊號通路的機制障礙，在標準治療基礎上聯用，能進一步降低心血管死亡和心衰住院事件，而且對血壓影響小、不影響血鉀、腎功能，耐受性好。此外，多個病例的臨床實踐也證實了維立西呱的療效和安全性。國內外心衰指南[2-4]也不斷更新維立西呱的推薦級別，期待有更多的心衰患者能得到更好更有效的治療。
表7 國內外心衰指南對維立西呱的推薦
*注 AHA/ACC/HFSA：美國心臟協會/美國心臟病學會/美國心力衰竭學會
新藥速遞：
維立西呱作用於一氧化氮（NO）-可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）-環磷酸鳥苷（cGMP）途徑[5]，可以不依賴於NO的濃度，直接刺激sGC，同時也可以增加NO的敏感性，透過雙重機制刺激sGC產生cGMP，發揮抗炎與抗心肌纖維化的作用，從而使心衰患者獲益[6]。
VICTORIA三期研究[7]納入了5050例高風險的心衰加重患者，與安慰劑相比，維立西呱顯著降低首次心衰住院及心血管死亡風險10%，需治療病例數（NNT）=24，症狀性低血壓及暈厥的發生率無顯著增加。VICTORIA驗證了維立西呱能夠透過作用於NO-sGC-cGMP通路機制給當前未滿足的心衰治療帶來多種獲益，為心衰多通路聯合管理打開了新局面。
2021年，美國食品藥品監督管理局（FDA）根據維立西呱的試驗結果批准其用於有症狀的慢性心衰和LVEF＜45%的成人患者；2022年5月，維立西呱在我國獲批上市，為心衰患者帶來了更多選擇。2023年12月13日維立西呱准入我國新版醫保目錄，意味著患者治療負擔將顯著降低，能夠惠及更多心衰患者。
參考文獻：
[1]. Follmann M, Ackerstaff J, Redlich G, et al. Discovery of the Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Vericiguat (BAY 1021189) for the Treatment of Chronic Heart Failure. J Med Chem. 2017;60(12):5146-5161.
[2]. 國家心血管病中心, 國家心血管病專家委員會心力衰竭專業委員會, 中國醫師協會心力衰竭專業委員會, 等 . 國家心力衰竭指南 2023（精簡版）[J]. 中華心力衰竭和心肌病雜誌, 2023, 7(3): 145-178.
[3]. 中華醫學會心血管病學分會, 中國醫師協會心血管內科醫師分會, 中國醫師協會心力衰竭專業委員會, 等 . 中國心力衰竭診斷和治療指南 2024[J]. 中華心血管病雜誌, 2024, 52(3): 235-275.
[4]. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association. J Am Coll Cardiol. 2022-4-1.
[5]. Follmann M, Ackerstaff J, Redlich G, et al. Discovery of the Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Vericiguat (BAY 1021189) for the Treatment of Chronic Heart Failure. J Med Chem. 2017;60(12):5146-5161.
[6]. Hulot JS, Trochu JN, Donal E, et al. Vericiguat for the treatment of heart failure: mechanism of action and pharmacological properties compared with other emerging therapeutic options. Expert Opin Pharmacother. 2021;22(14):1847-1855.
[7]. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020;382(20):1883-1893.
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