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面對NMOSD合併其他自身免疫性疾病，抓住核心機制成為治療關鍵。
視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一種罕見的以T/B細胞介導的中樞神經系統炎症性疾病，主要累及視神經和脊髓。該病好發於青壯年，女性居多，臨床上多以嚴重的視神經炎和縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎為主要臨床特徵，複發率及致殘率高[1]。
NMOSD常合併其他自身免疫疾病，例如干燥綜合徵（Sjögrens syndrome，SS）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）、重症肌無力（myasthenia gravis, MG）等，其中以合併SS最為常見，約佔2%~30%[2]。合併自身免疫疾病使得NMOSD患者的病程複雜化，治療和管理也更具挑戰性。深入探討NMOSD合併SS的臨床特徵和治療反應對於改善此類患者預後具有重要意義。本期小編將分享一例NMOSD合併SS患者的診療經過，該患者急性脊髓炎症狀表現突出，啟動IL-6受體抑制劑預防復發後雙下肢無力症狀進一步得到改善，擴充套件殘疾狀態量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）評分從7.5分降至3分，實現獨立行走1000米以上，同時成功實現激素停用。
病例介紹
患者女，47歲。既往有眼乾、口乾三年，未予特殊診治。
2021年4月，患者無明顯誘因出現右眼視力下降，近乎失明，當地醫院診斷為“視神經炎”，給予激素治療後仍僅有光感。2022年9月，患者數天內先後出現右下肢及左下肢無力，伴雙下肢麻木，頭顱MRI檢查未見明顯異常，未予特殊治療，後症狀逐漸自行緩解，遺留有右下肢麻木。
2024年3月，患者再次出現雙下肢麻木，進行性加重，3天后出現雙下肢無力，右下肢更顯著，行走不能，伴前胸後背麻木、緊箍感，同時出現便秘及排尿困難。4天后患者前往醫院就診。查體示患者右眼視力已降至0.1以下，右下肢肌力降至2級，左下肢肌力降至4級，雙下肢肌張力增高、腱反射亢進，病理徵陽性，雙側劍突水平以下痛覺減退。EDSS評分為7.5分（其中行走能力評分為11分，視覺功能評分為3分，錐體功能評分為3分，感覺功能評分為3分，直腸和膀胱功能評分為2分）。
圖1 頸椎MRI T2及壓脂像示C7-T3水平高訊號影
圖2 視神經MRI T2壓脂像示右側視神經高訊號影
圖3 頭MRI未見明顯異常
完善實驗室檢查，生化檢測示血Na+129.8mmol/L（正常範圍為137-147mmol/L），提示低鈉血癥；免疫學指標檢測示血清IgG 22.1g/L（正常範圍為8.6-17.4g/L），CD19+B淋巴細胞亞群%為48.21%（正常範圍為5%-18%），血清AQP4抗體檢測呈陽性（滴度1:100），同時血清抗核抗體（ANA）滴度1:320，抗SS-A 60抗體與抗SS-A 52抗體的水平均顯著升高，超過400 RU/mL（正常範圍為0-20 RU/mL）。唾液腺超聲（salivary gland ultrasonography , SGU）檢查顯示患者雙側腮腺SGU評分3分，雙側頜下腺SGU評分3分（SGU評分系統按0~4分進行分級，≥2分為陽性）。
患者確診為AQP4抗體陽性NMOSD合併SS，治療上針對NMOSD予以激素衝擊治療，逐漸減量，同時進行2次血漿置換。治療後患者左下肢肌力恢復至5級，右下肢肌力達4級，EDSS評分降至6.0分。為預防復發並進一步改善症狀，出院後予以IL-6受體抑制劑進行治療。
2024年5月15日，患者接受IL-6受體抑制劑首劑治療。2024年8月15日複診，患者雙下肢無力症狀進一步減輕，右下肢遠端肌力達4+級，右下肢近端及其他肢體肌力達5級，可獨立行走1000米以上。EDSS評分降至3.0分，血清IgG降至17.4g/L，CD19+B淋巴細胞亞群%為12.41%，均已恢復至正常範圍，頸椎MRI示脊髓病灶範圍較前明顯縮小。接受IL-6受體抑制劑治療期間未出現不良反應，激素重疊口服3月後順利停用。
圖4 2024年8月複查頸椎MRI示C7-T3水平高訊號影較前明顯縮小
病例討論
本病例描述了一例47歲NMOSD合併SS女性患者的診治經過，患者首次發作表現為嚴重的右側視神經炎，經激素治療後右眼仍僅有光感；第2次發作表現為脊髓炎，緩解後遺留有肢體麻木症狀；第3次發作時脊髓炎症狀表現更為顯著，結合患者症狀及體徵、血清AQP4抗體檢測結果、視神經及頸椎MRI影像學結果，患者最終確診為AQP4抗體陽性的NMOSD。同時患者既往有眼乾、口乾症狀，本次完善相關檢測示抗核抗體（ANA）、抗SS-A 60抗體、抗SS-A 52抗體均為陽性，結合唾液腺超聲結果，最終確診乾燥綜合徵。在急性期予以激素衝擊及血漿置換治療，出院後繼續給予IL-6受體抑制劑，患者運動障礙症狀明顯緩解，EDSS顯著降低，免疫相關指標逐步恢復正常。
近年來研究發現，NMOSD患者病程中常伴發自身免疫性疾病，SS是其中較為常見的一種。在NMOSD患者中女性患者更易併發SS，且合併SS的NMOSD（NMOSD-SS）女性患者病情嚴重，更容易復發，多因素分析表明治療前EDSS評分高是NMOSD-SS復發的獨立影響因素[3]。本例患者在第3次發作時表現為明顯的運動障礙、感覺障礙及尿便障礙，脊髓受累明顯，EDSS評分高達7.5分，致殘率極高，因此應予以積極手段預防復發，而有效預防疾病復發、改善臨床症狀應從疾病機制入手。
乾燥綜合徵是一種以淋巴細胞增殖及進行性外分泌腺體損傷為特徵的慢性炎症性自身免疫病，組織學特徵是大量的淋巴細胞浸潤於唾液和淚腺，主要浸潤細胞為T細胞和B細胞。B細胞的過度活化以及Th1、Th17、濾泡輔助性T細胞（Tfh）等效應T細胞在SS的發展中均起到重要促進作用[4]。NMOSD也是一種由T/B細胞介導的中樞神經系統炎症性疾病，兩種疾病均存在免疫系統異常活化和明顯的炎症反應。因此調節異常活化的免疫系統、抑制炎症反應成為兩種疾病共存時的重要治療策略。
在NMOSD中，星型膠質細胞、記憶B細胞、Th17細胞、嗜酸性粒細胞、單核/巨噬細胞等均可分泌IL-6，IL-6可促進CD4+T細胞向輔助性T細胞17（Th17）分化，打破Th17/Treg平衡，同時IL-6還能提高漿母細胞的存活比例，並促使其分泌AQP4抗體；IL-6還可攻擊血腦屏障，破壞血腦屏障完整性，使自身抗體、免疫細胞以及細胞因子進入CNS；在非特異性免疫中IL-6還可招募炎性細胞聚集浸潤，進一步造成星形膠質細胞受損，繼發導致脫髓鞘與組織損傷[5]。在SS中，有研究發現從SS患者中獲得的培養唾液腺上皮細胞上清液中IL-6水平升高，進一步研究表明IL-6可透過調節Treg/Th17平衡、促進B細胞的存活、成熟和分化在維持和延續SS慢性炎症中起到重要作用[6,7]。
綜上可知，靶向IL-6訊號通路或為治療NMOSD合併SS的關鍵策略，此前也有病例報道顯示了IL-6R抑制劑在難治性NMOSD合併SS患者中的良好療效[8]。本例患者以脊髓炎為突出表現，患者應用抗IL-6R療法後脊髓炎相關運動障礙症狀明顯緩解，提示IL-6訊號通路在NMOSD相關脊髓炎發病機制中具備重要作用。今年剛剛結束的ECTRIMS大會上，一項動物研究結果表明抗IL-6R抗體可減輕AQP4肽免疫小鼠的脊髓炎嚴重程度，可調節脊髓免疫細胞水平，且不影響脾細胞水平[9]。
另一項來自日本的多中心真實世界研究SAkuraBeyond顯示，IL-6受體抑制劑治療26周，AQP4抗體陽性NMOSD患者無複發率可達96.6%，並且90%以上基線聯合激素患者減量至15mg以下，70%以上減至10mg以下[10]，此前已公佈的SAkura系列研究（SAkuraSky、SAkuraStar、SAkuraMoon）結果顯示，IL-6受體抑制劑聯合其他基線免疫抑制劑治療48周時，無複發率可達92%，開放標籤擴充套件期時患者接受IL-6受體抑制劑治療的最長時間超過9年，91%的患者（95%CI, 83%-95%）無嚴重複發[注：嚴重複發被定義為復發後的首次評估相比復發前的最後一次評估EDSS評分增加≥2分]，83%（95%CI, 74%-90%）無持續EDSS惡化[11-13]，證實了抗IL-6R療法對於調節免疫紊亂、高效預防復發、助力激素減量的能力。因此本例患者在接受了激素衝擊及血漿置換治療後，應用IL-6R抑制劑IL-6受體抑制劑以預防復發，並進一步改善症狀，規律治療3個月後，患者雙下肢無力症狀進一步減輕，可行走1000米以上，EDSS降至3分，血清IgG、CD19+B淋巴細胞亞群比例等免疫指標均恢復正常，脊髓病灶明顯縮小，激素成功減量至停用。
專家述評
NMOSD患者常常可檢測到自身抗體或者合併有自身免疫疾病，SS是這些患者中最常併發的自身免疫性疾病。臨床上NMOSD合併SS患者復發頻率較高、致殘風險大且預後較差，因此其診斷與管理具有一定的挑戰性。早期及時診斷有助於改善這類患者的長期預後。
與單純的NMOSD相比，NMOSD合併SS患者頸髓更易受累，既往國內研究發現，NMOSD合併系統性自身免疫性疾病時，其脊髓受累節段數多於不合並自身免疫性疾病的NMOSD[14]。本例患者脊髓受累節段相對較長，運動障礙、感覺障礙及尿便障礙等脊髓炎症狀表現突出，經IL-6受體抑制劑治療後，EDSS評分顯著降低，脊髓病灶範圍明顯縮小，期間未出現其他新發症狀及不良反應。該例患者的治療結果有力支援了IL-6受體抑制劑可作為NMOSD合併SS患者的兼具高效與安全性的治療選擇。
*IL-6受體抑制劑已獲批NMOSD適應症
專家簡介
鍾鏑 教授
哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科一病房主任，主任醫師、教授、博士生導師
中國神經科學學會神經病學基礎與臨床分會委員
黑龍江省醫學會神經病學分會副主任委員
黑龍江省醫師協會神經內科醫師分會副主任委員
黑龍江省罕見病質控中心副主任
中華神經科雜誌審稿專家
中風及神經疾病雜誌編委
主持國自然2項，發表SIC文章30餘篇，副主編教材2部，主要研究方向神經免疫、腦血管病、周圍神經病
專家簡介
陳洪蘋 副主任醫師
哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科副主任醫師，博士
從事腦血管病及神經免疫研究，現任中國卒中學會第二屆青年理事會理事、中國老年醫學學會腦血管病分會委員、黑龍江省醫師協會神經內科分會委員
獲省科學技術獎二等獎2項，省醫藥衛生科學技術獎一等獎1項，省醫療衛生新技術應用獎一等獎1項
參編專著1部（人衛出版社），參與多項國家級課題，發表SCI論文及核心期刊論文多篇，參與多項國際、國內大型臨床研究
參考文獻：
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