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雙靶“達拉非尼+曲美替尼”聯合奧希替尼三靶治療獲得13.7個月PFS的案例分享！
EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是EGFR突變型晚期（NSCLC）的重要治療手段之一，然而，絕大部分患者治療後都會出現耐藥，EGFR-TKI的耐藥機制和耐藥後的治療策略已成為臨床研究的熱點[1]。其中，BRAF突變是EGFR-TKI耐藥機制之一，一代和二代EGFR-TKI耐藥出現BRAF突變的情況很少見，發生率約0~1%，而三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥時有3%-10%會出現BRAF突變[2-5]。相關研究表明，BRAF V600作為NSCLC的少見靶點，其生存預後較差[6]，近幾年雙靶藥物“達拉非尼+曲美替尼”被各大指南推薦用於治療BRAF V600突變的NSCLC患者，去年在國內獲批後也被更多地應用於臨床。
本期“少靶實戰薈”將分享一例首診IV期肺腺癌（EGFR DEL19突變型）患者的診療經過[7]。該患者經EGFR-TKIs兩線治療後進展，繼發BRAF突變，使用達拉非尼+曲美替尼聯合奧希替尼三靶治療，療效喜人達到部分緩解（PR），最終獲益無進展生存期（PFS）13.7個月。本期病例由廣東省人民醫院張一辰醫師和翁承迪醫師提供，同時邀請廣東省人民醫院楊衿記教授進行點評。
病例簡介
➤基本情況
基本資訊：女性，59歲
初診時間：2021年12月
初診主訴：確診肺癌2年餘，氣促、咳嗽1月
現病史：患者2019年5月在外院（廣州市某區人民醫院）行胸腔鏡，病理提示“腺癌”，首次診斷為“右肺腺癌IVB期（具體TNM分期不詳）”，2019年5月27日基因檢測結果為EGFR 19DEL突變。
患者一線使用“吉非替尼”治療，獲益12個月無進展生存期（PFS）後，2020年6月複查胸部CT提示腫瘤較前進展。2020年7月2日，基因檢測（外周血二代測序（NGS））結果為EGFR T790M突變，二線使用“奧希替尼”治療，獲益15.6個月PFS。2021年10月20日行胸部CT示右肺上葉肺癌並右肺不張，與2020年12月對比腫塊增大，右側胸膜增厚，右側胸腔積液，評估為疾病進展（PD）。2021年11月29日，基因檢測（外周血NGS）結果為EGFR 19DEL突變。
為進一步明確耐藥機制，入院檢查。
圖1. 外院複查的胸部CT（提示腫瘤較前進展）
吸菸史：無
既往史、個人史、婚育史、家族史：無特殊。
➤入院檢查
2022年1月4日肺穿刺病理活檢診斷為：（右肺腫物）肺浸潤性腺癌，腺泡狀生長方式；免疫組化結果：C-MET（幾乎100%++），HER2（1+），PD-L1（22C3）（TPS：約35%）
圖2. 2022年1月4日肺穿刺病理結果
基因檢測（肺穿刺組織）：EGFR 19DEL突變、EGFR複製數擴增、BRAF V600E突變、TP53 V216突變。
圖3. 2022年1月4日肺穿刺組織基因檢測結果
圖4. 患者的基因譜動態變化表
臨床診斷：右上肺腺癌 cT3N0M1a（胸膜）IVA期，PS評分= 1分
治療經過
■1.三線三靶治療，PFS獲益13.7個月
2022年1月，患者開始三線治療，使用了奧希替尼（80mg qd）+達拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd），查胸部CT評估，病灶明顯縮小，最佳療效PR。目前患者的指頭紅腫，皮損較前稍緩解。治療期間，患者的不良事件（AE）包括：1級ALT、AST升高，1級肌酐升高，3級貧血（2022年11月，予輸血及定期促紅細胞生成素治療，並將達拉非尼和曲美替尼劑量減半，治療後貧血降為2級），口腔炎和口腔潰瘍。以上症狀經過及時干預處理，總體安全性可管可控。
圖5. 患者4次胸部CT對比示意圖
圖6. 患者5次腫瘤標誌物變化示意圖
2023年3月13日，患者複查胸部CT提示“肺部病灶明顯增大”，療效評價PD，本階段PFS達13.7個月。
圖7. 2023年3月13日胸部CT
2023年3月24日，患者行肺穿刺活檢，病理提示“腺癌”。NGS結果示“EGFR 19del，T790M，C797S（順式）”。
圖8. 2023年3月24日 肺穿刺組織NGS結果
■2.四線HER3 ADC新藥治療（已隨訪4個月），後續持續更新中
2023年5月9日-至今，患者開始使用HER3 ADC新藥四線治療，用藥至今已4個月，複查胸部CT可見隨著時間推移，病灶體積逐漸縮小，持續獲益中。
專家點評
■楊衿記教授：雙靶“達拉非尼+曲美替尼”聯合奧希替尼，三靶治療完美演繹了精準治療
這例IV期NSCLC患者的治療歷程，從一線、二線、三線到四線，全程都在基因檢測結果下指導用藥，從一開始的EGFR 19DEL突變，一線治療使用了一代EGFR-TKI吉非替尼，耐藥後明確了EGFR T790M突變，二線治療使用了三代EGFR-TKI奧希替尼，又出現了耐藥。由於靶向治療的高度選擇性，單一靶向治療藥物靶向位點有限性，靶向治療藥物的耐藥結局是不可避免的。
這位患者在奧希替尼耐藥後，做了2次基因檢測，分別為外周血和腫瘤組織，然而結果是不一致的。一項Meta分析[8]結果顯示，外周血代替組織進行EGFR基因突變檢測的特異度高而敏感度低，外周血尚無法完全替代腫瘤組織進行EGFR基因突變檢測，但可以成為組織檢測的有效補充。這位患者腫瘤組織的基因檢測結果明確了奧希替尼的耐藥機制為繼發性BRAF V600E突變。
現有階段的多數靶向藥耐藥後的治療，在有可靶向的驅動基因情況下，也仍以靶向治療為主，多款靶向藥聯合使用來延長耐藥時間，或許是未來NSCLC治療的重要方向[9]。對於獲得性的BRAF V600E突變，使用相關通路的靶向藥聯合治療，國外也有相關的病例報道[10]。文獻指出，5名奧希替尼進展的患者，接受奧希替尼（O）+達拉非尼（D）+曲美替尼（T），三靶聯合治療後，有4例患者表現出臨床緩解，客觀緩解率（ORR）為80%；另2例使用D+T、D+O方案的患者，也觀察到病灶縮小。這三種藥物聯合治療模式對於EGFR-TKI誘導的BRAF突變都有一定療效，其中三靶聯用有更好的療效獲益，但限於樣本量較小，有待後續大樣本的研究。
這位患者在兩次基因檢測後明確了奧希替尼耐藥出現繼發性BRAF V600E突變，三線治療使用了達拉非尼+曲美替尼聯合奧希替尼三靶治療，最佳療效PR，PFS達13.7個月，患者用藥後總體不良反應可耐受。這一例三靶治療的成功提示對於三代TKI耐藥患者再活檢基因檢測的重要性。多部位再活檢尋找可靶耐藥變異，匹配精準靶向治療，將可能為三代TKI耐藥，這一亟待解決的臨床難題提供精準高效的診療方案。
點評專家簡介
楊衿記教授
主任醫師，博士生導師，博士後合作導師
廣東省人民醫院 腫瘤醫院 肺內一科主任
中國初級衛生保健基金會肺部腫瘤慢性病專業委員會主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事
廣東省健康科普促進會肺癌分會主任委員
曾留學丹麥和美國，主要研修臨床腫瘤學與早期臨床試驗
2015年度首屆“羊城好醫生”
2018年度“廣東好醫生”
2019年度“國之名醫·優秀風範”
2022年度“推動行業前行的力量”十大醫學先鋒專家
病例提供專家簡介
張一辰 醫師
腫瘤學博士
廣東省人民醫院、廣東省肺癌研究所肺內科
師從吳一龍、周清教授，以第一作者發表SCI文章7篇，於2018年世界肺癌大會、2016年ESMO ASIA口頭彙報
主持國家自然科學基金青年科學基金、廣東省人民醫院優秀青年人才計劃、CTONG英才計劃和廣州市科技計劃各1項
於2016、2017年在法國古斯塔夫魯西腫瘤醫院 、美國ACEA訪學
獲世界肺癌協會（IASLC）頒發的International Mentorship Award，歐洲腫瘤學會（ESMO）頒發的Travel Grant
廣東省基層醫藥協會肺癌專業委員會秘書長，廣東省藥學會第一屆腫瘤全程管理專家委員會委員
病例提供專家簡介
翁承迪 醫師
碩士生，導師：楊衿記教授
現就讀於廣東省心血管病研究所，廣東省人民醫院，廣東省肺癌研究所
參考文獻：
[1]王阿曼,寧振,劉基巍.非小細胞肺癌EGFR-TKI耐藥的分子機制及防治策略[J].中華腫瘤防治雜誌,2017,24(01):71-78.DOI:10.16073/j.cnki.cjcpt.2017.01.015.
[2]Ho,et al.J Thorac Oncol.2017
[3]Del Re,et al.J Mol Sci.2019
[4]Leonetti et al.Br J Cancer.2019;
[5]Guibert,et al. ASCO.2017
[6]Yamaoka T，Kusumoto S，Ando K，et al. Receptor Tyrosine Kinase⁃Targeted Cancer Therapy［J］. Int J Mol Sci，2018，19 （11）：3491.
[7]Chengdi Weng , et al. Triple-targeted therapy of dabrafenib, trametinib and osimertinib for the treatment of acquired BRAF V600E mutation after progression on EGFR-TKIs in advanced EGFR-mutant NSCLC. 2023ESMO ASIA . 560P
[8]荊超 , 陳龍 , 胡豔芬 , 等 . 外周血檢測中國非小細胞肺癌患者 EGFR 基因突變的 Meta 分析 [J]. 福建醫科大學學報 , 2015(3):158-162.
[9]李延康,賀鋼楓.奧希替尼繼發性耐藥機制及應對方案的研究現況[J].轉化醫學雜誌,2022,11(04):247-254.
[10]Pei meng,et al.Lung Cancer.2020.
MCC碼TML0012695-37575；
素材生效日2023.12.14;素材失效日2024.12.13
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