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中國具有國情特色，新型藥物的發展為中國胃癌治療帶來新突破！
胃癌是我國常見惡性，發病率和死亡率均位於惡性腫瘤前列，疾病負擔沉重。近年來，新型抗體偶聯藥物（ADC）的出現為HER2陽性晚期胃癌的後線治療帶來了顯著生存獲益，改寫了多部胃癌相關診療指南，也革新了晚期胃癌後線診療格局。2024 CACA整合胃癌大會在武漢召開，會上正式釋出了2024版《CACA胃癌指南》。藉此契機，醫學界腫瘤頻道特邀北京大學腫瘤醫院張小田教授分享《CACA胃癌指南》的更新內容，為胃癌防治工作提供更有力的科學支援。
Q1：中國是胃癌發病和死亡的高發國家，疾病負擔沉重。日本、韓國也是胃癌高發地區，但診療情況並不相同。請您談談中國胃癌與日韓、歐美等國家相比有何特點和診療差異？
張小田教授
北京大學腫瘤醫院
張小田教授：胃癌是我國常見惡性腫瘤之一，發病率和死亡率均位居所有惡性腫瘤的第三位[1]。亞洲地區胃癌發病率較高，而歐美國家的發病率相對較低。除了中國，日本、韓國以及東南亞也是胃癌高發國家。相較於日韓已經建立了全國性篩查系統，我國在胃癌早期診斷方面相對落後，大約70%-80%的患者在初診時已經處於中晚期階段[2]。對於這些患者，特別強調採用多學科綜合治療手段，實施個體化治療方案。隨著精準醫學理念的普及，無論是精準診斷、藥物治療還是精準手術和放療，都迫切需要根據中國國情特點，即多數患者處於中晚期的實際情況，來制定相應的診療策略。
與歐美國家相比，中國擁有龐大的胃癌患者群體，因此，外科醫生的手術技能以及與內科醫生的多學科協作水平都相對較高。然而，疾病管理是一個涉及全社會衛生經濟學和政策支援的複雜問題。這可能是我國與歐美國家及日韓的第二個區別。
另一方面，隨著腫瘤研究的深入，我們發現不同國家和地區的文化差異對腫瘤的管理有著顯著影響。例如，中國人的飲食習慣以集體聚餐為主，儘管目前逐漸提倡分餐制，但幽門螺桿菌的感染率仍然高達40%-50%[3]，這一比例遠超日韓以及歐美國家。與免疫治療效果的相關性已被發現，以幽門螺桿菌高感染率為特徵的腫瘤微環境可能與歐美和日韓人群存在差異。此外，不同人種的藥物代謝差異也不容忽視。總體而言，中國胃癌的發病、治療和全程管理與世界其他地區存在顯著差異。
Q2：今年的《CACA胃癌指南》中有哪些重磅更新？可否請您圍繞其中晚期胃癌更新要點，為我們進行簡單分享。
張小田教授
北京大學腫瘤醫院
張小田教授：我們持續關注並期待《CACA胃癌指南》的釋出。特別是在CSCO指南釋出後的半年時間裡，胃癌治療領域積累了一些新的證據。首先，自3月起至今，舒格利單抗和卡度尼利單抗相繼獲批胃癌適應症，被寫入了《CACA胃癌指南》。其次，根據Rainbow Asia研究和FRUTIGA研究結果，明確推薦雷莫西尤單抗聯合紫杉醇、呋喹替尼聯合紫杉醇作為晚期胃癌的二線治療方案，這一點與其他指南存在差異。
自曲妥珠單抗問世以來，HER2陽性胃癌已被視為與HER2陰性胃癌不同的獨立類別。儘管HER2陰性胃癌中發現了多種分子標誌物，包括Claudin 18.2、Met等，但在HER2陽性胃癌的治療中，依然堅持抗HER2治療策略。近年來，不僅新的單克隆抗體藥物不斷湧現，ADC藥物的出現也進一步改變了HER2陽性胃癌的治療格局。在中國，獲批HER2陽性胃癌適應症的ADC藥物包括維迪西妥單抗和德曲妥珠單抗，二者在抗腫瘤機制上存在明顯差異，其中，德曲妥珠單抗以伊立替康類藥物為載藥，為一線鉑類治療失敗的HER2陽性胃癌患者提供了治療新選擇。
《CACA胃癌指南》在HER2過表達胃癌的三線及後線治療優先推薦中，新增了德曲妥珠單抗。這一推薦得益於源於DESTINY-Gastric系列研究結果。在DESTINY-Gastric01研究中，德曲妥珠單抗組的客觀緩解率（ORR）高達42.9%，較化療組的12.5%提高了3倍多；中位總生存期（OS）達12.5個月，是目前首個且唯一OS突破1年的三線藥物；疾病控制率（DCR）為85.7%[4]。DESTINY-Gastric06研究進一步證實了德曲妥珠單抗在中國人群的顯著獲益[5]，為德曲妥珠單抗在中國的臨床應用提供了強有力的循證醫學證據，成功改寫了指南推薦。
目前，針對HER2陽性晚期胃癌的一線、二線及三線治療已有相應的方案建議。未來，將更加關注如何實現更精確的檢測，並在全程管理中對HER2陽性患者實施更最佳化的管理。例如，根據KEYNOTE-811研究結果，僅推薦PD-L1 CPS＞1的患者接受靶向免疫治療方案，但這並不表示CPS＜1的患者應放棄免疫治療或其他抗HER2治療。隨著CACA指南的釋出，中國臨床研究必將產生更多新的資料為指南的更新作出貢獻。
Q3：如您所言，多種新藥的發展改變了晚期胃癌的治療格局，尤其是HER2陽性胃癌的治療。請您談一談近年來HER2陽性胃癌診療的重要變化？
張小田教授
北京大學腫瘤醫院
張小田教授：基於分子表型進行的治療推薦對胃癌的發展至關重要。首先，識別HER2陽性腫瘤是治療決策的關鍵步驟，臨床實踐中可能需要更重視透過再活檢確認HER2狀態。此外，當組織樣本無法獲取時，可考慮採用ctDNA檢測作為補充手段。隨著對胃癌疾病的深入研究，我們也認識到HER2陽性胃癌的異質性導致了不同治療方案的療效差異。ToGA研究指出，一些特定患者（如瀰漫性胃癌、卵巢或腹膜轉移以及年輕女性）可能並非曲妥珠單抗的最佳受益人群。因此，精準診斷仍然是胃癌治療中的關鍵問題。未來期望透過人工智慧技術更準確地識別適合免疫聯合治療的患者，實現個性化治療。
HER2陽性胃癌的分期對於臨床醫生而言至關重要。雖然CT掃描能夠提供分期資訊，但明確轉化治療定義、不可切除胃癌標準及追求轉化治療的策略是關鍵。HER2陽性作為單一分子標誌物，需採取多學科綜合治療策略。新型藥物的成功研發不斷變革腫瘤治療策略，基於真實世界研究和前瞻性隨機對照研究，臨床醫生可進行轉化研究，與基礎科學專家深入交流，促進新藥研發。期待ADC雙特異性抗體和免疫新型藥物為胃癌治療帶來突破性變革。
Q4：德曲妥珠單抗重塑了HER2陽性晚期胃癌的治療格局，對於未來其在胃癌中的探索您有何期待？也請您展望一下胃癌還有哪些值得探索的方向。
張小田教授
北京大學腫瘤醫院
張小田教授：無論是傳統醫學提倡的“上醫治未病”的理念，還是CACA指南中強調的早期篩查和預防，都指明瞭未來醫學的發展方向。我們正努力發現晚期胃癌的特異性分子標誌物，以用於早期篩查。目前，流行病學專家利用人工智慧平臺和大資料建立更有效的篩查方法；我國確實需要構建一個針對高風險人群的篩查體系。
針對HER2陽性胃癌的研究方向已較為明確，即在現有領域進行深入探索。但Claudin 18.2、Met、EBV相關、MSI-H等新的分子標誌物的發現，意味著胃癌的靶向治療不再侷限於HER2表達狀態。對於這些分子標誌物的探索可借鑑HER2陽性胃癌的豐富經驗，但治療策略將有所不同。HER2陽性胃癌經歷了免疫治療從無到有的轉變，而這些靶點幾乎與免疫治療同步出現，治療格局可能更為複雜，也對臨床研究設計提出了更高的要求。DESTINY-Gastric03研究便是一個典範，它透過多佇列探索旨在確定可能成為Ⅲ期臨床研究的試驗組。研究方向還包括透過單一分子標誌物識別胃癌亞型，以提高臨床研究效率。
此外，Claudin 18.2 CAR-T細胞療法的進展預示著細胞治療可能成為胃癌治療的關鍵突破。精準治療是一種治療理念，其中Claudin 18.2作為靶點的選擇，而細胞治療則以免疫治療為基礎策略。因此，細胞治療未來可能在胃癌治療中，基於生物標誌物進行人群的T細胞改造，從而實現整合機體免疫和體液免疫、細胞免疫的全面治療策略。
總之，胃癌是非常值得中國臨床醫生在國際舞臺上發聲的重要瘤種。我們的目標是從疾病的預防、早期病變的篩查，到疾病的有效治療，以及長期的隨訪和管理，旨在降低疾病復發的風險。同時，我們將考慮遺傳因素在這一過程中的影響，特別是在人口老齡化、腫瘤家族史日益普遍的背景下，對這些高風險群體實施綜合管理，並開展符合中國實際情況的臨床研究。
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專家簡介
張小田 教授
北京大學腫瘤醫院
北京大學腫瘤醫院副院長
北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科，主任醫師、教授、博士生導師
中國臨床腫瘤學會青年專家委員會主任委員
中國抗癌協會腫瘤支援治療委員會副主任委員
中國女醫師協會臨床腫瘤學專家委員會秘書長
北京癌症防治學會胃癌防治專家委員會主任委員
參考文獻：
[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.
[2]HE F,WANG S,ZHENG R,et al. Trends of gastriccancer burdens attributable to risk factors in China from2000 to 2050J].Lancet Reg Health West Pac, 2024.44:101003.
[3]張思瑋.(2024-03-13).我國城市人群幽門螺桿菌感染率低、耐藥率高.中國科學報,003.
[4]YamaguchiK, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in pati ents with HER2–positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Final overall survival (OS) results from a randomized, multicenter, open-label, phase 2 study (DESTINY-Gastric01). 2022 ASCO GI Abstract. 242.
[5]Shen L, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia Abstract 172P.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
