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引言
胰高糖素樣肽-1受體激動劑類藥物——司美格魯肽在領域的兩項3期臨床研究近期頻傳佳音，SOUL研究作為口服司美格魯肽片的心血管結局試驗明確了該藥物在2型糖尿病合併心血管疾病和/或慢性腎臟病患者中的心血管獲益，而STRIDE研究則首次驗證了司美格魯肽注射液1.0mg在2型糖尿病合併症狀性外周動脈疾病患者中的功能獲益。本刊特此為各位讀者帶來這2項研究的最新資料，以供廣大同道學習交流。
一、SOUL研究——全球首個口服GLP-1RA類藥物心血管結局優效性試驗
➤研究設計
SOUL（Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL）是一項國際、多中心、隨機、雙盲、平行分組、安慰劑對照的3期心血管結局試驗（CVOT），覆蓋全球33個國家和地區的444箇中心，於2019年6月至2021年3月期間，共納入9650例2型糖尿病（T2D）合併心血管疾病（CVD）和/或慢性腎臟病（CKD）患者。所有患者在接受標準治療的基礎上，按1:1比例隨機接受司美格魯肽片14mg或安慰劑每日一次治療。主要終點是從隨機化到首次發生主要心血管不良事件（MACE，即心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）的時間。次要終點包括：複合CKD終點、心血管死亡、複合外周動脈終點。該研究為事件驅動設計（至少1225個事件），持續時間長達3.5~5年（圖1）[1]。
圖1.SOUL研究設計
注：CVD，心血管疾病，包括冠脈疾病、腦血管疾病、及症狀性外周動脈疾病；CKD，慢性腎臟病，定義為eGFR＜60ml/min/1.73m2；HbA1c，糖化血紅蛋白；eGFR，估算；MACE，主要心血管不良事件；OD，每日一次；SoC，標準治療（允許除GLP-1RA以外的所有降糖藥物）；MALE，主要不良肢體事件
➤基線特徵
入組患者基線時的平均年齡為66.1歲、糖尿病病程為15.4年、體質指數為31.1kg/m2，糖化血紅蛋白（HbA1c）為8.0%。合併症方面，所有患者均合併CVD或CKD，其中90.7%合併高血壓並至少使用一種降壓藥；約70.7%患有（CAD），42.3%患有CKD，21.1%患有腦血管疾病，15.7%患有外周動脈疾病（PAD），23%患有心力衰竭（表1）[1]。
表1. SOUL研究患者基線特徵
注：除非另有說明，否則資料均為平均值（標準差）；BMI，體質指數；HbA1c，糖化血紅蛋白；G，幾何平均值；CoV，變異係數；IQR，四分位數間距；TC，總膽固醇；LDL-C，膽固醇；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；TG，甘油三酯；hsCRP，超敏C反應蛋白；eGFR，估算腎小球濾過率；ESKD，終末期腎病；CVD，心血管疾病；CKD，慢性腎臟病，定義為eGFR<60ml/min/1.73m2
背景降糖藥物中，最常用的是二甲雙胍（75.7%）和胰島素/胰島素類似物（50.5%），其次是磺脲類藥物（29.1%）、鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑（SGLT2i，26.7%）和二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i，23.0%） （圖2）[1] 。
圖2. SOUL研究基線降糖藥物*使用情況
注：*入組患者基線未使用過GLP-1RA類藥物；胰島素及其類似物包括長效胰島素、短效胰島素和預混胰島素。GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動劑；SGLT2i，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制劑；α-GI，α-葡萄糖苷酶抑制劑
此外，入組受試者在基線時大部分已接受了包括降壓藥物、降脂藥、抗血小板藥、抗凝劑等在內的標準心血管藥物治療（圖3）[1]。
圖3. SOUL研究基線心血管藥物使用情況
注：利尿藥包括噻嗪型/噻嗪樣利尿劑和袢利尿劑；降脂藥包括他汀類、依折麥布、PCSK-9抑制劑和貝特類；抗血小板藥包括乙醯水楊酸、P2Y12抑制劑和其它；抗凝藥包括DOAC和維生素K拮抗劑。ACEi，血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB，血管緊張素受體阻滯劑；ARNI，血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑；PCSK-9，前蛋白轉化酶枯草溶菌素kexin9型；P2Y12,嘌呤能受體，DOAC，直介面服抗凝劑
➤關鍵結果
2024年10月21日，SOUL研究關鍵結果重磅披露[2]：試驗結束時，司美格魯肽片較安慰劑顯著降低T2D合併CVD和/或CKD患者的MACE風險達14%，具有統計學顯著性和優效性，心血管獲益由MACE三個組分（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）降低共同驅動；此外，司美格魯肽片的安全性和耐受性良好，與既往試驗一致。SOUL研究的完整結果預計於2025年釋出（圖4）。
圖4. SOUL研究關鍵結果
二、STRIDE——首個專門研究GLP-1RA在PAD伴T2D患者中功能結局的試驗
➤研究設計
STRIDE是一項為期52周、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3b期臨床試驗，覆蓋全球20個國家和地區的108箇中心，旨在評估在標準治療基礎上加用司美格魯肽1.0mg每週一次皮下注射對成年T2D合併症狀性外周動脈疾病（PAD）患者的療效。
研究共納入792例T2D患者，確診PAD伴隨輕度間歇性跛行（Fontaine IIa期）且無坡度跑步機試驗無痛步行距離＞200米、恆載跑步機測試中的最大步行距離（MWD）≤600米、踝肱指數（ABI）≤0.90或趾肱指數（TBI）≤0.70。主要研究終點為在恆載跑步機上的MWD自基線的變化，次要終點包括無痛步行距離變化及PAD特異的健康相關患者報告結局變化等（圖5）[3，4，5]。
圖5. STRIDE研究設計
注：*司美格魯肽注射液從起始劑量0.25mg/周開始劑量遞增，每4周劑量加倍，直至達到試驗維持劑量1.0mg；†恆定速度和坡度（3.2km/h，12%）跑步機試驗。ABI，踝肱指數；PAD，外周動脈疾病；s.c.，皮下注射；SoC，標準治療；TBI，趾肱指數；T2D，2型糖尿病
➤基線特徵
入組患者基線時平均年齡67歲，糖尿病病程13.3年，HbA1c為7.3%，體重均值84.2kg，體質指數為29.6kg/m2。危險因素方面，當前吸菸者佔25.6%，87.9%患者在基線時合併高血壓，42.7%合併冠狀動脈心臟疾病（CHD）。所有患者在基線時存在步行功能受損，中位無痛步行距離為114米，MWD為186米[5]。
➤關鍵結果
2024年11月6日，STRIDE研究關鍵結果重磅披露[6]：T2D合併症狀性PAD患者中，與安慰劑相比，司美格魯肽1.0mg治療52周顯著改善患者的MWD達13%（恆定速度3.2km/h，恆定坡度12%），平均MWD增加40米，具有統計學差異和優效性；其中，司美格魯肽1.0mg組患者的最大步行距離增加21%（基線中位值為185米），而安慰劑組僅增加8%（基線中位值為186米）；此外，司美格魯肽1.0mg的安全性和耐受性良好，與既往試驗一致。該研究的完整結果預計於2025年釋出（圖6）。
圖6. STRIDE研究關鍵結果
小結
從SUSTAIN 6[7]、FLOW[8]到SOUL[2]，從注射到口服，在不同疾病背景的T2D人群中均證實了司美格魯肽分子的心血管/腎臟獲益，顯著降低了T2D患者的心腎結局風險；而STRIDE研究[6]明確了在標準治療基礎上加用司美格魯肽注射液1.0mg可改善T2D伴症狀性PAD患者的最大步行距離，為司美格魯肽的臨床應用提供了全新視角與實踐參考。這些探索性心血管試驗對於改善T2D患者的結局與生活質量，完善司美格魯肽在心血管-腎臟-代謝綜合徵管理中的循證證據鏈，都具有重要的參考價值。
我國糖尿病患病人數已居世界之首，CVD是T2D患者死亡的首要原因[9,10]。CAPTURE研究[11]顯示中國T2D患者中CVD的患病率為33.9%，其中動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）佔94.9%，包括冠心病、腦血管疾病、頸動脈疾病和PAD等。
SUSTAIN 6研究[7]證實司美格魯肽注射製劑（0.5mg與1.0mg）可顯著降低T2D合併CVD和/或CV高風險患者的3P-MACE風險達26%。首個GLP-1RA口服制劑司美格魯肽片上市前CVOT研究——PIONEER 6[12]證實，對於T2D合併CVD/CV高風險患者，司美格魯肽片具有心血管安全性。2024年司美格魯肽片在我國獲批後，其心血管獲益就一直備受領域內同仁的期待。
SOUL研究[2]進一步證實，對於合併CVD和/或CKD的T2D患者，在標準治療基礎上，司美格魯肽片14mg可顯著降低3P-MACE風險達14%，並由三個組分共同驅動。此外，SOUL研究[1]納入了不同地域、種族、性別的九千多例受試者，在廣泛的人群基礎上驗證了司美格魯肽片的心血管獲益。作為首個口服GLP-1RA類藥物，期待司美格魯肽片為T2D患者提供更多治療選擇。
T2D是PAD的主要危險因素之一，約30%的PAD患者合併T2D[4]。目前不同臨床實踐指南對T2D患者PAD的治療建議基本一致，均建議進行標準心血管預防（生活方式干預、降壓、調脂、降糖、抗栓治療等），以降低MACE和主要肢體不良事件（MALE）的發生風險[13]。但降糖藥物的PAD獲益研究證據此前尚屬空白。
司美格魯肽已在SUSTAIN 6[7]、FLOW[8]和SOUL[1]等多項結局試驗中開始逐步探索PAD相關事件作為次要終點的獲益，如外周動脈血運重建、主要肢體不良事件、急性或慢性肢體缺血住院治療等。STRIDE是目前首個且唯一（截止2024年11月）專門研究GLP-1RA類藥物對T2D患者症狀性PAD改善效果的臨床試驗，該研究證實司美格魯肽注射液1.0mg可改善受試者的最大步行距離達13%，有效改善輕度間歇性跛行的T2D患者生活質量。
期待未來SOUL和STRIDE研究的完整結果正式釋出，揭示更多司美格魯肽的心血管獲益證據。
參考文獻：
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[2]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.?id=171480.
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[6]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.?id=171974
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