*僅供醫學專業人士閱讀參考
2024版《中國糖尿病防治指南》重磅釋出，GLP-1RA再獲力薦。
由中華醫學會糖尿病學分會頒佈的糖尿病防治指南，一直以來都是國內糖尿病治療的風向標。自上一版《中國2型糖尿病防治指南》頒佈已歷時4年之久，學界對於新版指南翹首以盼。
近日，在中華醫學會糖尿病學分會第二十六次學術會議（CDS 2024）上，《中國糖尿病防治指南（2024版）》（以下簡稱“《2024版指南》”）在眾多學者的關注下重磅釋出。作為糖尿病防治領域的權威指導檔案，《2024版指南》對糖尿病的診斷、治療、管理等方面提出了新的理念與策略。
圖1 CDS大會發布《中國糖尿病防治指南（2024版）》
2型糖尿病（T2DM）的管理策略與藥物選擇一直是學界關注的重點話題。尤其是胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）、鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）等新型的應用，使得T2DM的治療理念日新月異。那麼，相比上一版指南，本次釋出的《2024版指南》在治療策略與理念方面有哪些傳承？又有哪些更新？快跟隨本文一探究竟。
伴ASCVD或其高危狀態的T2DM患者仍首選GLP-1RA或SGLT-2i
早在2020版《中國2型糖尿病防治指南》[1]中就曾明確指出，無論糖化血紅蛋白（HbA1c）水平是否達標，T2DM患者合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD高風險，建議首先聯合有心血管疾病獲益證據GLP-1RA或SGLT-2i。本次釋出的《2024版指南》再次延續了這一推薦，同樣推薦GLP-1RA或SGLT-2i作為伴ASCVD或其高危狀態T2DM患者的首選用藥。
圖2 糖尿病綜合控制目標和治療路徑
目前，GLP-1RA和SGLT-2i在T2DM合併ASCVD或ASCVD高危因素治療方面積累了充足的循證醫學證據。以GLP-1RA周製劑司美格魯肽為例，SUSTAIN China[2]臨床研究結果顯示，在中國T2DM人群中，司美格魯肽可顯著降低HbA1c水平達1.8%，HbA1c的達標率高達86.1%，且低血糖發生率極低。除了強效降糖外，司美格魯肽還可顯著改善T2DM患者多重心腦血管代謝危險因素[4]，並降低主要不良心血管事件（MACE）發生風險。SUSTAIN 6研究[3]結果顯示，在標準藥物治療基礎上，相對於安慰劑，司美格魯肽大大降低MACE發生風險高達26%，且該效應長期持續。
T2DM合併CKD患者推薦SGLT-2i、GLP-1RA
在2020版《中國2型糖尿病防治指南》[1]中，除了用於已存在ASCVD或ASCVD高風險T2DM患者，SGLT-2i、GLP-1RA也被推薦用於合併慢性腎臟病（CKD）的T2DM患者。本次釋出的《2024版指南》同樣延續了這一推薦，指出伴CKD的T2DM患者，首選有CKD獲益證據的SGLT-2i，如不能使用SGLT-2i，可選擇GLP-1RA。這一推薦充分體現了《2024版指南》的一大特色——個體化治療。
眾所周知，SGLT-2i的降糖作用和心血管系統保護作用與腎功能相關，不同SGLT-2i的使用對估算（eGFR）要求不盡相同[5]。在eGFR＜30mL/min/1.73m2的人群中，尚不推薦進行SGLT-2i治療[5]。另外，在臨床實踐中，T2DM合併CKD患者可能因尿路感染等不良反應，無法繼續使用SGLT-2i，此時，GLP-1RA則成為優選的治療策略。
事實上，GLP-1RA在T2DM合併CKD治療方面，同樣積累了充足的循證醫學證據。仍以司美格魯肽為例，FLOW研究結果顯示，經過中位時間約3.4年的隨訪，司美格魯肽1.0mg可降低主要腎臟複合事件風險達24%，延緩腎功能下降速率。此外，亞組分析顯示，基線SGLT-2i的使用情況不影響司美格魯肽的腎臟獲益[6]。另外，對SUSTAIN 1-7研究的事後分析發現，與安慰劑治療相比，司美格魯肽治療能持續降低T2DM患者的蛋白尿水平，且此作用在治療16周後即可觀察到，並持續整個研究期，其中合併微量和大量白蛋白尿的患者蛋白尿水平降幅最大（達約50%）[7]。
需要指出的是，各種GLP-1RA的藥代動力學特點差別較大，在腎功能不全患者中的使用也有所區別[8]。比如，司美格魯肽用藥不受患者腎功能限制，可用於輕度[肌酐清除率（Ccr）≥60mL/min]、中度（Ccr：30～59mL/min）、重度（Ccr<30mL/min；Ccr<15mL/min時使用經驗有限）腎功能不全T2DM患者的治療。需要注意的是，洛塞那肽、艾塞那肽微球、利司那肽、艾塞那肽則不推薦用於重度腎功能不全T2DM患者[8]。
綜合治療，一體化管理T2DM伴超重/肥胖/MASLD，推薦GLP-1RA
2020版《中國2型糖尿病防治指南》與《2024版指南》均強調對T2DM患者進行綜合治療和一體化管理。其中，對於T2DM合併超重/肥胖人群，《2024版指南》延續了2020版《中國2型糖尿病防治指南》的推薦，指出此類人群可在生活方式干預的基礎上使用具有減重作用的降糖藥，比如GLP-1RA等藥物。另外，《2024版指南》還新增了對於T2DM合併代謝相關脂肪性肝病（MASLD）人群的治療推薦，指明合併MASLD的T2DM患者，可選擇有肝臟和心血管獲益證據的GLP-1RA。
圖3 第六章綜合控制目標和治療途徑關鍵要點
目前已明確，各種GLP-1RA治療均伴有不同程度的體重減輕。艾塞那肽、利拉魯肽、艾塞納肽周製劑、利司那肽、度拉糖肽和司美格魯肽治療的體重降幅分別為1.0~3.6kg、1.0~4.3kg、1.6~3.7kg、1.0~3.7kg、1.5~3.0kg和5.6~6.5kg，司美格魯肽的減重幅度最大[9]。SUSTAIN-7研究中，司美格魯肽1.0mg治療40周不僅使患者體重減輕6.5kg，並且使腰圍縮小達5.2cm，減重效果顯著優於度拉糖肽對照組[10]。此外，事後分析[11]顯示，司美格魯肽減重，獨立於性別、年齡、種族、病程、β細胞功能、背景治療，以及體重指數（BMI）基線。並且，對加拿大、丹麥/瑞典、瑞士和英國4項SURE研究進行彙總分析發現，司美格魯肽具有“按需減重”的優勢，即T2DM患者體重指數（BMI）越高，司美格魯肽減重效果越明顯。
另有研究顯示，GLP-1RA可顯著改善（NASH）[12]。其中，司美格魯肽還可劑量依賴性顯著降低血清丙氨酸轉氨酶活性，降低超敏C反應蛋白水平，透過刺激GLP-1受體和減輕炎症來減少肝臟脂肪變性[13-16]。一項Ⅱ期臨床試驗評估了司美格魯肽治療320例經過活檢確診的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，MASLD的舊用名稱）患者的療效和安全性，為期72周，結果顯示，與安慰劑組的17%相比，司美格魯肽可使高達59%的NASH患者顯著改善[17]。
結語
將T2DM合併ASCVD/ASCVD高風險、CKD、超重/肥胖納入GLP-1RA強適應證，同時將綜合管理與個體化治療並重，《2024版指南》於傳承中創新，將對T2DM的管理起到更好的指導作用。相信隨著指南的落地和GLP-1RA等新型降糖藥的應用，T2DM患者將迎來更好的預後。
參考文獻：
[1].中華醫學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜誌,2021,13(4):315-409.
[2]. Shi LX,et al. J Diabetes Investig, 2020, 11(1): 142‐150.
[3].Marso SP, et al. N Engl J Med, 2016, 375(19): 1834‐1844.
[4].葉小珍,邵加慶.中華糖尿病雜誌,2022,14(Z1):1-8.
[5].舒冰,陳龍威,沈愛宗. 中國新藥雜誌,2023,32(5):501-506.
[6].Vlado Perkovic, et al. N Engl J Med. 2024 May 24.
[7]. Mann J, et al.Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(11):880‐893.
[8].《基層應用胰高糖素樣肽-1受體激動劑治療2型糖尿病的指導建議》專家組. 中國實用內科雜誌,2023,43(1):32-38.
[9]. Davies MJ, Bianchi C, Del Prato S.Metabolism, 2020, 107: 154242.
[10]. Pratley RE,et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6(4): 275-286.
[11]. Pratley RE, et al. BMJ Open. 2020 Nov 16;10(11):e037883.
[12]. Patel Chavez C, Cusi K, Kadiyala S. The emerging role of glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists for the management of NAFLD[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2022, 107(1):29‐38.
[13]. Mantovani A, Targher G. Glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: new insights from subcutaneous semaglutide[J]. Hepatobiliary Surg Nutr, 2021, 10(4): 518‐521.
[14]. Katsiki N, Athyros VG, Karagiannis A, et al. Semaglutide, lipid‐lowering drugs, and NAFLD[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5(5): 329‐330.
[15]. Rakipovski G, Rolin B, Nøhr J, et al. The GLP‐1 analogs liraglutide and semaglutide reduce atherosclerosis in ApoE‐/‐and LDLr‐/‐Mice by a mechanism that includes inflammatory pathways[J]. JACC Basic Transl Sci, 2018, 3(6):844‐857.
[16]. Newsome P, Francque S, Harrison S, et al. Effect of semaglutide on liver enzymes and markers of inflammation in subjects with type 2 diabetes and/or obesity[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2019, 50(2):193‐203.
[17]. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A placebo‐controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis[J]. N Engl J Med, 2021, 384(12):1113‐1124.
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
