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抗IL-6R療法為NMOSD長病程患者帶來實質性獲益。
視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一組由自身免疫介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病。臨床上多以嚴重的視神經炎（optic neuritis，ON）和縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）為特徵表現。
據研究顯示，自然病程患者中，約50%在5~10年內遺留有嚴重的視覺功能或運動功能障礙[1]，每次復發均可能帶來不可逆的損傷，殘疾累積之下患者的日常生活和社會活動受到嚴重影響。本期小編將分享一例以急性脊髓炎起病的女性NMOSD患者的診治經歷。患者在13年的病程中反覆出現肢體麻木無力，在遺留神經功能障礙、日常活動受影響的基礎上，病情進行性加重，直到加用薩特利珠單抗後復發趨勢被遏制，運動功能也得到明顯改善。
病例介紹
患者女，66歲。既往有先天性心臟病、重度骨質疏鬆及病史。
第1次發作：2010年10月，患者出現右側肢體無力伴麻木，予激素衝擊治療後好轉，出院後未規律治療。
第2次發作：2012年8月麻木感逐漸上升至肋弓以下，雙下肢不能抬離床面，伴便秘，予激素衝擊治療後麻木感降至雙膝以下，雙下肢無力好轉可獨立行走，隨後長期口服激素並序貫減停。
第3次發作：2017年6月再次出現雙下肢麻木無力，予激素衝擊序貫治療後雙下肢無力症狀逐漸好轉，需用助行器行走，後未規律口服激素。
第4次發作：2023年11月雙下肢麻木無力再發，完善頸胸椎MRI示T7-12脫髓鞘病灶處於活動期，檢測血清及腦脊液AQP4抗體均為陽性（抗體滴度：血清1:100；腦脊液1:10），確診為AQP4抗體陽性NMOSD，予激素衝擊治療後稍好轉，緩解期規律接受嗎替麥考酚酯聯合口服潑尼松治療。
第5次發作：2024年1月31日再次出現雙下肢麻木無力，扶行困難，前往醫院就診，查體示雙下肢肌力3-級，雙側T8以下痛覺減退，雙側病理徵陽性。治療上予血漿置換3次聯合甲潑尼龍（1000mg起始）衝擊；2月8日第3次血漿置換期間出現心前區不適，全身多處皮下瘀點瘀斑，後出現血小板下降、凝血功能異常及敗血症，予抗感染、輸血等對症處理好轉。2月20日雙下肢麻木無力症狀加重，雙下肢無法抬離床面，予甲潑尼龍衝擊（500mg起始）聯合丙種球蛋白治療，治療後左下肢肌力恢復至3級，右下肢3+級，感覺障礙無好轉。出院後予以嗎替麥考酚酯 2片 bid 聯合口服潑尼松治療。
第6次發作：2024年4月7日患者出現胸腰部束帶感，尿便障礙，肢體力量大致同前，查體示雙上肢肌力5-級，左下肢肌力3級，右下肢肌力4-級，T8平面至恥骨聯合水平感覺缺失，尿便障礙。考慮患者規律使用激素和免疫抑制劑治療仍反覆發作，療效欠佳，為防病情進一步惡化，排除禁忌後予薩特利珠單抗皮下注射治療（2024年4月19日、5月3日、5月21日、6月25日、7月25日、8月22日先後注射6次），隨後未再復發，接受第3次注射後患者雙下肢肌力恢復至5級，感覺障礙、二便障礙均恢復正常，第4次注射後患者EDSS評分由接受薩特利珠單抗治療前的8分降至6分。
圖1 患者下肢肌力變化曲線圖
輔助檢查：
圖2 A圖：2024年4月10日頸椎MRI示C3椎體水平頸髓小斑片狀T2WI稍高訊號影，C3/C4～C6/C7椎間盤突出；B圖：2024年4月10日胸椎MRI示Th7~10椎體水平胸髓變細，中央可見條片狀高訊號影；C圖：2024年4月10日腰椎MRI示Th6、10、11、12、L1並胸腰段脊柱後突畸形
圖3 A圖：2024年9月頸椎MRI示C3-4椎體水平頸髓稍高訊號，病變較前稍進展；B圖：2024年9月胸椎MRI示Th7-10椎體水平胸髓改變
小結
本病例描述了一例66歲NMOSD女性患者的診治經過，患者反覆肢體麻木無力13年餘，結合臨床症狀、影像學特徵、AQP4抗體陽性結果，確診為AQP4抗體陽性的NMOSD。該患者以雙下肢麻木無力為突出表現，首次發病經激素治療後療效有限，遺留有軀體麻木症狀，13年病程中共反覆發作6次。第5次發作時患者在接受血漿置換聯合激素衝擊治療後症狀出現進展，並出現相應併發症，再次予以激素衝擊聯合丙種球蛋白治療後EDSS評分仍達8分，為預防復發並進一步改善神經功能加用薩特利珠單抗，接受3次注射後患者運動障礙症狀明顯緩解，雙下肢肌力恢復至5級，EDSS評分降至6分，感覺障礙及尿便障礙明顯好轉。
病例討論與思考
從機制出發，阻斷IL-6訊號通路有助於減輕脊髓損傷
NMOSD為高復發、高致殘性疾病，90%以上為多時相病程，其中40%~60%在1年內復發，約90%在3年內復發[1]。NMOSD每次復發常常不能完全緩解，從而導致神經損傷和殘疾逐步累積。據研究顯示，80%以上NMOSD可觀察到單一的縱向廣泛脊髓病變，病變範圍跨越3個或更多椎體節段，較多累及頸髓、胸髓，有時會累及脊髓全程，患者可表現為嚴重的感覺和運動功能障礙，多伴有神經根性疼痛、膀胱或直腸道功能障礙[2,3]。本例患者經歷多次復發，脊髓病變長度遠超過3個節段，前期即遺留有軀體麻木症狀，病程後期復發時軀體感覺障礙平面逐漸上移，範圍更加廣泛，並出現尿便障礙，提示脊髓病灶在縱向和橫向上均有所進展，經薩特利珠單抗治療後患者肌力、感覺及尿便障礙明顯改善，提示阻斷IL-6訊號通路有助於減輕脊髓損傷。
分析其機制，脊髓、視神經和腦室周圍區域等AQP4富集的相應部位均可受累並出現對應症狀[4,5]，因此本例患者的脊髓病灶會持續蔓延擴大。選擇IL-6R抑制劑的原因則在於，此前有研究發現NMOSD患者腦脊液中IL-6濃度與脊髓損傷長度呈正相關，治療後IL-6濃度下降，而嚴重的創傷性脊髓損傷患者腦脊液IL-6水平與損傷的嚴重程度顯著相關，這提示IL-6與脊髓炎中病灶長度與損傷程度密切相關[6-8]。動物實驗進一步證實了這一點，研究發現IL-6可顯著加重小鼠脊髓切片模型中由NMO-IgG誘導的病理損傷，這可能是IL-6透過促進脊髓小膠質細胞活化和增殖來加劇脊髓炎性損傷所致，經IL-6鞘注後的小鼠出現脊髓炎、脫髓鞘和軸突損傷以及進行性肌無力症狀，而接受抗IL-6R抑制劑（MR16-1）治療後小鼠脊髓炎嚴重程度顯著降低[9-11]。
薩特利珠單抗全面阻斷IL-6訊號通路，可作為脊髓廣泛受累NMOSD患者的治療選擇
薩特利珠單抗透過全面、精準、高效、持久抑制IL-6訊號通路，可阻止NMOSD中由IL-6介導的初始T細胞向輔助性T細胞17（Th17）分化導致的Th17/（Treg）失衡、B細胞分化為漿母細胞以及致病性AQP4抗體的產生等異常自身免疫啟用，對於血腦屏障/血眼屏障破壞、中樞神經系統炎性細胞浸潤、脫髓鞘等中樞神經系統損傷也具備保護作用，因此應用薩特利珠單抗有助於抑制病灶逐漸蔓延，並改善脊髓炎相關的運動障礙、感覺障礙及尿便障礙。此前在一例日本學者報道的案例中，一位40歲NMOSD女性出現運動及感覺障礙，引入薩特利珠單抗治療後除運動功能外，感覺障礙的範圍及程度也逐漸改善[12]。另一例63歲NMOSD女性患者因橫段性脊髓損傷出現明顯的癱瘓與感覺障礙，接受薩特利珠單抗治療後，EDSS評分降至2.5，感覺障礙明顯好轉，且2年以上未出現復發[12]。
專家述評
NMOSD急性脊髓炎多起病急、症狀重，病變累及多達3個椎體節段及以上，多累及頸胸段脊髓，可向上延伸累及延髓，也可累及脊髓全程。脊髓受累患者可表現為明顯感覺、運動和尿便障礙，本例老年女性患者以運動障礙為突出表現，結合影像學與AQP4抗體結果後確診為AQP4抗體陽性的NMOSD。
在治療方面，本例患者首次發病時經激素衝擊治療後療效有限，後續病情反覆發作，病程持續十餘年，同時患者合併先天性心臟病、重度骨質疏鬆及糖尿病對治療安全性提出了更高要求，因此需要選擇更為積極有效且安全的治療藥物，在預防復發的同時保留乃至改善神經功能，從而提高日常生活質量，為此最後引入了薩特利珠單抗治療。經薩特利珠單抗3次注射後，該患者雙下肢肌力恢復至正常，無感覺、尿便障礙，EDSS評分顯著降低，提示疾病活動得到有效控制。NMOSD任何一次臨床發作均有可能帶來不可逆性損傷，因此一經確診應及時進行積極治療，並儘早使用高效預防復發的藥物。該病例提示我們，對於沒有儘早開始高效靶向製劑治療而造成病情進展的AQP4抗體陽性的NMOSD患者，薩特利珠單抗可作為改善神經功能障礙的高效治療選擇。
點評專家簡介
唐玉蘭 教授
廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科，主任醫師、教授，碩士研究生導師
中華醫學會神經病學分會神經免疫學組委員
中國醫師協會神經內科醫師分會神經免疫學組委員
中國免疫學會神經免疫分會委員
中國醫療保健國際交流促進會神經病學分會委員
中國罕見病聯盟/北京罕見病診療與保障學會專業委員會委員
中國罕見病聯盟/北京罕見病診療與保障學會重症肌無力協作組成員
廣西免疫學會神經免疫分會第二屆主任委員
廣西醫學會神經病學分會免疫學組組長
廣西神經免疫亞專科聯盟會長
廣西醫師協會老年醫學科醫師分會委員
參考文獻：
[1]中國免疫學會神經免疫分會,黃德暉,吳衛平,等.中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)[J].中國神經免疫學和神經病學雜誌, 2021, 28(6):14.
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[12]Nakamagoe, K., Tanaka, M. & Igari, K. Cases of aquaporin-4-positive neuromyelitis optica spectrum disorder with successful tapering of prednisolone to less than 3 mg/day after satralizumab administration. Neurol Sci 44, 2967–2970 (2023).
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