抗血小板治療是急性冠脈綜合徵（ACS）二級預防的關鍵環節，P2Y12受體在其中發揮關鍵作用，是關鍵的抗血小板靶點。隨著臨床研究的深入，雙聯抗血小板治療（DAPT）已成為ACS患者的常規抗血小板治療方案，並獲得國內外權威指南的一致推薦[1,2]。特邀中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所的呂曉希教授解讀抗血小板領域前沿研究成果及亮點，並詳細闡述抗栓治療對ACS管理的重要實踐意義。
DAPT的由來與抗血小板治療藥理機制
當血管內皮受損後，暴露的膠原會與血小板膜表面的糖蛋白結合，觸發血小板的粘附過程，隨後血小板形態改變並活化，釋放出一系列生物活性物質，其中二磷酸腺苷（ADP）作為血小板活化的關鍵活性物質，透過與P2Y12受體相互作用，共同促進止血、形成和炎症過程。針對血小板的粘附、活化和聚集的關鍵生物學靶點，抗血小板藥物的研究與應用不斷取得新的突破。
呂曉希教授指出，目前，阿司匹林作為抗血小板藥物的基石，已有上百年的應用歷史。從最初的止痛、退熱作用到抗血小板應用，阿司匹林的不同生物學機制及劑量效應得到了廣泛研究。其中，阿司匹林主要透過抑制血栓素A2（TXA2）訊號通路來減少血小板的活化，展現出強大的抗血小板效果[3]。
呂曉希教授表示，儘管阿司匹林在抗血小板治療中發揮著重要作用，但阿司匹林單藥治療對於缺血風險的管控效果並不總是令人滿意[4]。因此，人們開始探尋新的靶點進行藥物研發，其中P2Y12受體抑制劑的出現，為抗血小板治療提供了新的選擇。從首個P2Y12受體抑制劑噻氯匹定，到後續的氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等，這些藥物的研發和應用，顯著降低了ACS患者的心血管事件風險，並改善了預後。而阿司匹林與P2Y12受體抑制劑的聯合應用，產生了作用相加的協同效應，在抑制膠原和凝血酶誘導的血小板聚集、活化方面較各自單用均明顯增強[5]。目前，這種聯合治療策略，已成為ACS或PCI術後常規抗血小板治療方案[1,2]。
合理選用P2Y12受體抑制劑
儘管不同P2Y12受體抑制劑的抗血小板機制類似，但由於藥物化學結構、代謝方式和途徑、受體結合形式和部位等方面存在差異，導致它們各自具有獨特的藥動學和藥效學特點。在談到如何合理選用P2Y12受體抑制劑時，呂曉希教授強調需要充分考慮藥物的特性。
第一代和第二代P2Y12受體抑制劑，如噻氯匹定和氯吡格雷，都是前體藥物，其抗血小板作用依賴於CYP450同工酶的代謝過程。而新型P2Y12受體抑制劑，如普拉格雷和替格瑞洛等，則簡化了體內代謝過程，因此起效更快[6]。
呂曉希教授還指出，新型P2Y12受體抑制劑較以前的抗血小板藥物而言，抗血小板作用更充分，可以進一步降低血栓事件發生率，因此獲得指南首選推薦[1,2]。當然，在實際應用中，還需要根據患者的具體情況和藥物特性進行合理選擇。
ACS人群的抗血小板治療策略
針對抗血小板治療策略的制定，呂曉希教授強調了個體化治療的重要性。他指出，藥物基因組學的迅猛發展為我們提供了關聯藥物基因檢測的可能，並且已經成為指導臨床個體化用藥、評估嚴重藥物不良反應發生風險的重要工具。氯吡格雷在體內的代謝受CYP2C19基因多型性影響，而中國人CYP2C19的突變頻率較高（30%左右）。臨床應用中，這種突變與治療中血小板高反應性和缺血性事件風險的增加顯著有關[7]。呂曉希教授指出，替格瑞洛是活性藥物，不需要肝臟代謝，且藥效不受CYP2C19基因型影響，在不同基因代謝型患者中表現一致。[6,8]根據檢測結果識別出可能出現氯吡格雷抵抗的*2和*3 CYP2C19功能缺失等位基因的患者，調整氯吡格雷用藥劑量和療程、換用其他抗栓藥物、預判PCI術後結果等，達到預前評估、合理選擇、精準用藥、提高療效的目的[9,10]。
· 總結 ·
P2Y12受體抑制劑作為抗血小板治療的主要藥物，其藥理機制和臨床應用不斷取得新的突破。然而，不同患者對藥物的反應存在差異，因此合理選用P2Y12受體抑制劑和個體化抗血小板治療策略至關重要。期待在不遠的將來，我們可以更準確地評估患者的藥物代謝能力和不良反應風險，從而指導臨床合理用藥，造福更多患者。
專家簡介
呂曉希教授
中國醫學科學院，北京協和醫學院藥物研究所臨床藥理課題組副研究員，研究生導師，呼吸和共病全國重點實驗室成員
從事非感染型慢性炎性疾病發病機制研究及創新藥物研發。負責多個國家自然科學基金專案及省部級基金專案，承擔多個國家級新藥研發專案。在Immunity，Nat Commun，Cancer Cell， Autophagy，APSB，STTT等雜誌發表SCI論文三十餘篇，申請國家專利十餘項。研究工作獲得中華醫學會科技獎三等獎、教育部自然科學獎二等獎、北京市科學技術獎二等獎、北京市高校教學二等獎
APSB、藥學學報青年編委
中國民族衛生協會重症代謝疾病分會常委
國家心血管病專家委員會心血管代謝醫學專業委員會委員
中國藥理學會抗炎與免疫藥理專委會青年委員
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