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匯聚多方智慧，共探HER2低表達乳腺癌後線治療精準策略思考。
2024年11月25日，第十九期《大咖風範 乳腺癌多學科診療互動欄目》如期以線上會議的形式與大家見面。本期會議聚焦於HER2低表達乳腺癌的後線治療方案，匯聚了眾多領域的專家，旨在透過多學科的視角，深入探討這一複雜且具有挑戰性的臨床問題。隨著乳腺癌治療的不斷進步，HER2低表達型乳腺癌的管理策略也在不斷演變，如何為患者制定個體化的後線治療方案成為了臨床實踐中的重要議題。本次會議特邀復旦大學附屬腫瘤醫院和海軍軍醫大學附屬長海醫院乳腺癌多學科診療（MDT）團隊，圍繞一例HER2低表達晚期乳腺癌多線進展病例，分享最新的研究成果和臨床經驗，共同探討診療策略，旨在增進學術交流，提升乳腺癌MDT規範化、個體化診療水平，推動乳腺癌精準診療的進一步發展。
會議伊始，大會主席復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授作了開場致辭，並介紹了與會專家。
圖1 復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授致辭
圖2 復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺癌MDT團隊成員
圖3 海軍軍醫大學附屬長海醫院乳腺癌MDT團隊成員
HER2低表達晚期乳腺癌多線進展案例分享
病例分享環節由海軍軍醫大學附屬長海醫院盛湲教授主持，海軍軍醫大學附屬長海醫院吳穎教授分享了一例HER2低表達晚期乳腺癌的經典疑難病例，深入分享了病例的全程管理經驗與臨床用藥思考。
圖4 海軍軍醫大學附屬長海醫院盛湲教授主持
圖5 海軍軍醫大學附屬長海醫院吳穎教授分享病例
病例資訊
患者為38歲女性。2014年12月1日，患者在外院接受右乳癌保乳根治術，術後病理診斷為右乳浸潤性導管癌（IDC），組織學III級，腫塊大小為2.2*1.5*1.5cm。免疫組化結果顯示ER+（70%）、PR+（90%）、HER2（1+），Ki-67為50%。FISH檢測結果提示HER2基因擴增，且腋窩淋巴結有轉移（1/16）。術後，患者接受了6次TEC方案化療、三苯氧胺聯合OFS內分泌治療、放療以及14次曲妥珠單抗靶向治療。2017年1月，患者因右乳腫塊復發，行右乳全切術（保留乳頭乳暈），術後病理確認IDC復發，組織學II-III級。免疫組化顯示ER+（20%）、PR+（5%）、HER2（1+）、Ki-67（20%）。患者繼續口服三苯氧胺和OFS治療，未行其他治療。2020年6月，患者再次接受右乳頭乳暈切除術，術後病理結果為IDC，ER、PR均為陰性，HER2（1+），Ki-67（25%），FISH檢測未見HER2擴增，隨後接受了6週期白蛋白結合型紫杉醇（ABX）化療及6個月的卡培他濱治療。2021年8月，患者發現肺轉移，肺結節穿刺活檢病理結果為轉移性乳腺癌，ER+、PR-、HER2（2+），Ki-67（40%），FISH檢測未見HER2擴增。患者接受了晚期一線治療方案：阿貝西利聯合氟維司群及OFS。2023年2月，CT複查顯示雙肺轉移瘤略增大、增多，患者接受了二線治療：哌柏西利聯合氟維司群及OFS。2023年6月，MRI增強掃描提示肝轉移瘤，患者進入三線治療，使用達爾西利聯合氟維司群及OFS。2023年8月，胸部增強CT顯示雙肺多發轉移瘤，肝臟MRI增強掃描發現肝轉移瘤增大，頭顱MRI增強掃描提示顱內多發轉移。患者進入四線治療方案，使用德曲妥珠單抗（T-DXd，300mg，q3w），維持至2024年6月，共計12次治療。療效評估顯示，三線治療的無進展生存期（PFS）為2個月，四線治療PFS為10個月。2024年6月，治療方案更改為T-DXd聯合奧拉帕利。
病例MDT討論
病例討論環節由復旦大學附屬腫瘤醫院範蕾教授主持，兩大MDT團隊對於該病例的診療過程以及相關治療方案選擇進行了深入探討。
圖6 復旦大學附屬腫瘤醫院範蕾教授主持
首先，復旦大學腫瘤醫院於寶華教授在討論中特別指出了該晚期乳腺癌患者HER2狀態的複雜性，其中最引人注目的是患者最初HER2免疫組化結果為1+，而FISH檢測卻顯示HER2基因擴增，但在後續檢查中HER2免疫組化多次結果維持在1+或2+，FISH檢測均為陰性。這種情況在臨床上極為罕見，可能指向HER2低擴增狀態，其可重複性較低，導致不一致率超過60%。於教授強調，這種低擴增狀態的患者從HER2靶向藥物治療中獲益的可能性遠低於真正的HER2高擴增患者，這一發現對於患者的治療策略選擇具有重要意義。
圖7 復旦大學附屬腫瘤醫院於寶華教授分享
隨後，針對乳腺癌晚期復發後再次應用保留乳頭乳暈手術的適應證和限制條件，吳凱男教授針對以上病例進行了分享。吳凱南教授提到，面對短時間內復發的患者，他們在第二次手術時對於是否進行保乳手術持謹慎態度。吳教授強調了在乳腺癌手術決策中兩個關鍵考量點：術後美觀效果以及確保切除範圍達到陰性邊緣。在該患者的保乳手術中，手術團隊特別關注了深部組織的病理解剖，以確保切除的徹底性。總之，在年輕乳腺癌患者的治療決策中，需要綜合考慮多種因素以最佳化治療結果。
圖8 海軍軍醫大學附屬長海醫院吳凱男教授分享
黃亮教授就上述話題作了補充。黃亮教授指出，儘管患者可能傾向於為了美學效果而再次選擇保乳，但復旦大學乳腺癌診療中心對於此類情況的再次保乳比率較低，更傾向於推薦乳房切除，並在後期疾病穩定時進行重建。黃教授提到，再次保乳的條件非常嚴格，需要評估多種因素及復發風險後謹慎考慮。在臨床工作中，對於切除後不進行重建而保留乳頭乳暈的患者，應充分告知其相關風險，並在決策時考慮患者的未來重建需求。此外，對於病例中患者一線治療CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合內分泌治療的療效，黃亮教授指出，患者在內分泌治療期間首次復發轉移，PFS僅為18個月，遠低於預期的28個月以上，提示了患者可能存在的耐藥性問題。在二線治療中，阿貝西利的使用效果與MONARCH 2研究中的資料相仿，中位PFS大約在17-18個月，進一步證實了患者的耐藥性。
圖9 復旦大學附屬腫瘤醫院黃亮教授分享
隨後，關於一線CDK4/6i耐藥導致治療失敗後的乳腺癌患者管理策略，張文娟教授就復旦大學附屬腫瘤醫院的相關經驗進行了分享，並介紹了post-CDK4/6i平臺的進展與應用。基於復旦SNF分型可將患者分為四種類型：SNF1型為內分泌敏感型，建議加強內分泌治療並尋找如TPC聯合PI3K通路抑制劑或抗體偶聯藥物（ADC）聯合PAM通路抑制劑的聯合治療方案；SNF2型患者對內分泌治療不敏感，因此推薦採用化療、免疫治療和小分子抗血管治療的組合，早期臨床研究已顯示其優效性；SNF3型患者具有高同源重組修復缺陷，可能從PARP抑制劑中獲益，尤其是與CDK4/6i或小分子抗血管藥物聯合治療；SNF4型患者對阿帕替尼敏感，治療方案包括RTK通路啟用等，前期臨床研究中相關聯合治療方案顯示出良好的客觀緩解率（ORR）和PFS結果，未來還將探索ADC聯合治療的可能性。
圖9 復旦大學附屬腫瘤醫院張文娟教授分享
範蕾教授就上述話題進行了進一步補充，再次強調了對內分泌治療耐藥的乳腺癌患者進行精準分型的重要性。對於可能屬於SNF4或SNF3型的耐藥患者，治療方案可能需要包括RTK抑制劑或PARP抑制劑的聯合使用。對於SNF1型患者，如果他們對CDK4/6i敏感，且之前的無病生存期(DFS)或PFS較長，再次使用CDK4/6i或更換內分泌治療方案是合理的。此外，由於免疫治療在晚期乳腺癌中的地位尚不明確，其效果難以預測，因此可能需要根據PFS或DFS來評估患者對治療方案的敏感性，並據此調整治療策略。
圖10 復旦大學附屬腫瘤醫院範蕾教授分享
針對病例中的影像學檢查結果，尤超教授對患者的轉移情況提供了專業的影像學解讀。尤超教授指出，與2023年8月相比，2024年3月和6月的影像資料顯示患者頭顱轉移病灶有所變化，雙側頂葉的多發環形強化病灶有所縮小，但左側頂葉的單發病灶略有增大，可能屬於穩定病灶（SD），具體進展仍需進一步測量病灶大小以確定。此外，頭顱影像還顯示頂葉周圍新發水腫帶，相較於2024年3月有所增加。此外，對於肺轉移和肝轉移，觀察到與之前相比有明顯好轉，2024年6月的肝臟MRI未見明顯異常強化，表明肝轉移病灶退縮。
圖11 復旦大學附屬腫瘤醫院尤超教授分享
除了藥物治療之外，放射治療是晚期乳腺癌腦轉移患者全程規範診療不可避免需要考慮的縮瘤手段。馬金利教授指出，放療的決策應基於患者的症狀、轉移灶的數目和大小。對於有較大轉移灶或明顯症狀的患者，手術可能是一種選擇，術後應根據腦MRI檢查結果決定是否進行立體定向放療。對於轉移灶數目在4個以內且無明顯症狀的患者，立體定向放療是首選，而轉移灶超過10個時，全腦放療成為必要。馬教授還提到了全腦放療的技術進展，包括保護海馬體的放療技術，以及不同的劑量分割方案。此外，螺旋斷層放射治療（TOMO）雖費用較高，但對於有商業保險的患者是一個良好選項。此外，馬教授討論了系統治療對放療的影響，認為在放療的同時使用大分子或小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是安全的，並可能提高區域性控制率。對於無症狀的活動性腦轉移患者，尤其是HER2過表達患者，建議適當延遲全腦放療，優先考慮系統治療藥物以減少對認知功能的影響。
圖12 復旦大學附屬腫瘤醫院馬金利教授分享
會議總結
在會議最後，大會主席邵志敏教授對病例及討論內容作了總結，深入剖析了保乳手術後復發乳腺癌患者的治療策略，指出必須依據臨床研究成果，細緻考量復發時間、切緣、腫瘤大小及後續風險等因素。邵教授提出，在CDK4/6i治療後應考慮多樣化路徑，包括重新使用CDK4/6i或化療，同時強調了精準分型在個性化治療中的重要性。他指出，評估疾病進展時需採用客觀標準，並在區分靶病灶與非靶病灶時保持細緻。邵教授還提醒，在超適應證應用藥物時應謹慎，考慮患者實際情況。總之，本次病例分享及討論為復發乳腺癌的綜合管理提供了重要見解，提升了對治療決策中多因素考量的認識，並強調了尋求平衡與精準的重要性。
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