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美國研究揭示現有NGS檢測率有待提高，PIK3CA/AKT1/PTEN變異發生率較高且與不良預後相關，應將NGS納入常規臨床實踐。
PIK3CA/AKT1/PTEN變異是的獨立不良預後因素，透過抑制該通路上不同位點的抗腫瘤療法能顯著改善患者的生存獲益，已成為當前領域的熱點研究方向。2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會於當地時間5月31日-6月4日在芝加哥盛大召開，本次大會中公佈了多項乳腺癌領域的重磅研究進展。一項研究探索了在美國HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中，關於PIK3CA突變、AKT1突變和PTEN變異的檢測模式和發生率（摘要號：1041）[1]，結果表明，<40%的轉移性乳腺癌患者在2017-2021年接受了NGS檢測，這強調了提高患者的檢測率的必要性。並且PIK3CA/AKT1/PTEN變異發生率較高（53%），提示應將NGS檢測納入常規臨床實踐，以確定最佳治療方法。現攫取重要內容整理如下，以饗讀者。
研究背景
在轉移性乳腺癌的治療策略制定中，生物標誌物佔據著舉足輕重的地位。特別是PIK3CA/AKT1/PTEN通路中的關鍵分子，已逐漸成為HR+/HER2-轉移性乳腺癌中經過療效驗證的生物標誌物。然而，目前關於PIK3CA突變、AKT1突變和PTEN變異的NGS檢測模式，以及基因突變的發生率等方面，仍有待進一步的研究與探索。此外，這些突變與ESR1、BRCA1、BRCA2等可靶向生物標誌物的共突變率尚未明確，需進行更為詳盡的調研與分析。
研究方法
在回顧性觀察性研究中，研究者利用了來自280家美國癌症診所（共計800箇中心，主要分佈於社群診所）的長期、基於患者報告的電子健康記錄所衍生的去標識資料。資料提取於Flatiron Health資料庫（FH DB）以及Flatiron Health-Foundation Medicine臨床基因組資料庫（FH-FMI CGDB）（圖1）。
圖1. 資料來源：FH資料庫包含NGS檢測資料，僅用於評估總體NGS檢測率；FH-FMI CGDB包含臨床資料和FMI CGP檢測資料(即NGS panel檢測)，用於評估接受NGS檢測的患者基因突變率、共突變率和臨床結局
在FH-FMI CGDB中使用Flatiron Health網路收集的臨床資料與來自FMI（Foundation Medicine）的全基因組測序（CGP）檢測得到的基因組資料透過確定性匹配進行關聯。透過FMI的下一代測序檢測（FoundationOne@CDx或FoundationOne@Liquid CDx），對超過300個與癌症相關的基因進行了全基因組測序，以識別基因組變化。
從2017年1月1日至2023年6月30日被診斷為HR+/HER2-轉移性乳腺癌的患者被納入研究（隨訪至2023年12月31日），並且接受過HER2靶向治療或參與臨床試驗的患者被排除在外。
在評估突變狀態時，依據已知或被認為具有潛在致病性的FMI突變進行分配，並據此估計其發生率。在針對共突變的分析過程中，僅採納了液體活檢的檢測結果作為參考。
總生存期（OS）分析基於從一線（1L）治療開始前或開始時對腫瘤進行檢測的患者的資料，以避免生存時間偏差。OS定義為從治療開始到患者死亡的時間，並採用Kaplan-Meier曲線進行評估。
研究結果
■基於FH DB的NGS檢測率
共納入9669例符合條件的患者（大約80%來自社群診所），其中3841例（40%）在診斷為轉移性乳腺癌後接受了NGS檢測。隨著時間推移，NGS檢測率明顯上升，2019年有226/1627例（14%）在診斷為轉移性乳腺癌後6個月內進行了NGS檢測，而2023年有231/674例（34%）。
■基於FH-FMI CGDB的結局
3274例患者（中位年齡62歲；65%為白人；中位隨訪時間為25個月）符合入組標準，並在其診斷為轉移性乳腺癌之後獲得了FMI全面基因組測序（CGP）結果（表1）。
表1. 患者特徵
2843例（87%）患者在一線治療開始後獲得了首次檢測報告；從確診轉移性乳腺癌到首次檢測的中位時間為157天。298例（9%）在隨訪期間進行了≥1次檢測。液體活檢後進行組織複檢的比例為27%（表2，圖2）。
表2. 按標本型別分層的檢測情況和突變率
圖2. 按標本型別分層的FMI CGP檢測情況
基於組織檢測和液體活檢，共1750例（53%）患者具有≥1個PIK3CA突變、AKT1突變和/或PTEN變異。1385例（42%）患者發生PIK3CA突變，165例（5%）為AKT1突變，365例（11%）具有PTEN變異（表2，圖3）。資料表明，基於液體活檢的總體突變率偏低，這可能反映了腫瘤細胞在迴圈系統中脫落的情況較少，從而會對基於液體活檢進行的腫瘤診斷和監測造成一定的影響。
圖3. 根據標本型別分層的PIK3CA突變、AKT1突變和/或PTEN變異的發生率
僅基於液體活檢，在426例具有≥1個PIK3CA突變、AKT1突變和/或PTEN變異的患者中，156例（37%）還攜帶ESR1突變，27例（6%）還攜帶BRCA1和/或BRCA2突變（BRCA1/2m）（圖4）。
圖4. 基於液體活檢的共突變率
在一線治療開始日期或之前，具有≥1個PIK3CA突變、AKT1突變和/或PTEN變異的患者中位總生存期（OS）比沒有這些變異的患者更短，分別為31個月和44個月（圖5）。
圖5. 在一線治療開始日期或之前的OS結局
研究總結與思考
該研究結果表明，在2017年至2023年間診斷為HR+/HER2-轉移性乳腺癌的患者中，NGS檢測率隨時間推移顯著增加。在3274例具有FMI CGP檢測資訊的患者中，53%的患者攜帶≥1個PIK3CA突變、AKT1突變和/或PTEN變異。鑑於HR+/HER2-轉移性乳腺癌中PIK3CA/AKT1/PTEN變異的發生率較高，應確保患者能夠進行腫瘤生物標誌物檢測，並將NGS檢測納入患者常規診療，以確定最佳治療方案。並且考慮到檢測週期對治療規劃的影響，更建議在晚期一線治療過程中而非進展後進行檢測。
該研究可能存在一定的侷限性，例如考慮到近年來，對於已診斷患者的隨訪不足，這可能會引發對腫瘤NGS檢測和複檢率的低估（FH DB & FH-FMI CGDB）。並且需要明確指出的是，本研究所得結果僅限於在轉移性環境下，接受了FMI CGP檢測的腫瘤患者（FH-FMI CGDB）。對於未接受腫瘤NGS檢測或採用其他方式進行檢測的患者，以及那些檢測失敗或結果待定的案例，均不在本研究的考慮範圍之內（FH-FMICGDB）。此外，鑑於臨床結果分析的樣本量有限，本研究並未針對患者特徵或治療方法的差異進行校正（FH-FMI CGDB）。未來有待進一步研究進行評估。
參考文獻：
[1]Park L, Thompson SL, Roose J, et al. Testing patterns and prevalence of PIK3CA, AKT1, and PTEN alterations among patients (pts) with HR+/HER2- metastatic breast cancer (mBC) in the US. 2024 ASCO. 1041.
審批編號：CN-147758 過期日期：2025-11-27
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