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新型療法、聯合方案改善患者生存結局
整理 | Sonia
2024年聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）於當地時間12月10日至13日在美國聖安東尼奧舉行。SABCS旨在向國際學術界、醫師和研究人員提供有關乳腺癌和癌前乳腺疾病等方面的前沿資訊。
大會第一天已悄然落幕，醫學界特對General Session、Rapid Fire Session中HER2+乳腺癌相關的摘要進行集中整理，為各位讀者帶來前沿專題報道。
★GS1-03 （摘要號：SESS-729）
吡咯替尼或安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽治療初治HER2+轉移性乳腺癌 （mBC）：III期 PHILA試驗的無進展生存期 （PFS） 的預定最終分析
講者：徐兵河（中國醫學科學院醫院）
PHILA試驗（NCT03863223）的中期分析顯示，與安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽（HT）相比，吡咯替尼（一種針對EGFR、HER2和HER4的不可逆TKI）+曲妥珠單抗+多西他賽（PyroHT）顯著改善了初治HER2+ mBC患者的PFS。本次彙報更新了PHILA試驗在延長2年隨訪後的PFS的預定最終分析以及長期療效和安全性結果。
PHILA研究是一項隨機、雙盲、多中心、III期試驗，在中國40箇中心進行。符合條件的患者按1：1的比例隨機分配接受口服吡咯替尼（400 mg Qd）或安慰劑治療，均聯合曲妥珠單抗+多西他賽。共有590名的患者被隨機分配（PyroHT組：297，HT組：293名）。PyroHT組和HT組的中位隨訪時間分別為35.7個月和34.3個月。
與HT組相比，PyroHT組的研究者評估的PFS仍存在優勢[22.1個月（95% CI：19.3-27.8）vs 10.5個月（95% CI：9.5-12.4），HR=0.44（95% CI 0.36-0.53）；單側P<0.0001]。PyroHT組和HT組的6個月PFS率分別為92.8%和84.1%，1年PFS率分別為74.3%和46.8%，2年PFS率分別為47.6%和20.2%，3年PFS率分別為39.7%和9.9%。在幾乎所有分析的亞組中都觀察到了PyroHT在PFS方面的益處。到資料截止時，PyroHT組和HT組分別有59名患者（19.9%）和87名患者（29.7%）死亡。
PyroHT 組的總生存期（OS）優於HT組（HR=0.64，95% CI：0.46-0.89；單側P=0.0038）。PyroHT組和HT組的KaplanMeier 1年OS率分別為96.6%和94.5%、2年OS率分別為88.7%和84.1%、3年OS率分別為80.9%和72.4%，4年OS率分別74.5%和64.3%。未發現新的安全訊號。PyroHT組和HT組中，3級治療相關不良事件（TRAEs）發生率分別為90.9%和77.5%，嚴重TRAEs發生率分別為27.3%和7.5%，治療相關死亡的發生率分別為0%和0.3%。
更新後的長期隨訪分析表明，與HT相比，PyroHT可提供更長的PFS。在HER2+ mBC的一線治療中，PyroHT組較HT組OS更長。在延長的治療期間，PyroHT的安全性仍然可控。這進一步證實，PyroHT是針對此類患者群體的成熟且有效的治療策略。
★GS1-04（摘要號：SESS-738）
HER2靶向抗體藥物偶聯物SHR-A1811在HER2+早期乳腺癌新輔助治療中的應用：一項前瞻性、隨機、開放標籤、II期試驗
講者：李俊傑（復旦大學附屬腫瘤醫院）
HER2+乳腺癌的標準新輔助治療方案包括曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合化療。目前尚無關於HER2導向抗體藥物偶聯物（ADC）單藥治療或與TKI聯合用於新輔助治療的療效和安全性的資料。研究人員評估了一種新型ADC SHR-A1811（抗HER2抗體曲妥珠單抗+可裂解連線體+有效載荷SHR169265）在HER2+乳腺癌新輔助治療中的抗腫瘤活性和安全性。
招募成年II-III期HER2+乳腺癌患者，隨機分配（1：1：1）接受白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗*6個週期（PCbHP）、SHR-A1811單藥治療（4.8mg/kg，靜脈注射，第1天，Q3w）*8個週期，或SHRA1811聯合吡咯替尼（240mg，Qd）*8個週期。主要終點是意向治療人群中所有隨機分配患者的病理完全緩解（pCR）率。共納入265 名患者（PCbHP 組：90名，SHR-A1811單藥組：87名，SHRA1811+吡咯替尼：88名）。各組基線特徵均衡，約45%為激素受體（HR）陽性，70%為III期。
單藥組pCR率為63%（HR+組為44%，HR-組為78%），SHR-A1811+吡咯替尼組為62%（HR+組為44%，HR-組為76%），PCbHP組為66%（HR+組為54%，HR-組為75%），各組間無統計學差異。3級及以上AEs在單藥組的發生率為45%，SHR-A1811+吡咯替尼組為72%，PCbHP組為34%。無治療相關死亡病例。
這是第一項報告第三代HER2靶向ADC在HER2+乳腺癌新輔助治療中的療效的研究。SHR-A1811表現出良好的抗腫瘤活性和可接受的耐受性，單藥治療pCR率高達63%。（NCT05582499）
★RF1-02（摘要號：SESS-980）
哌柏西利+來曲唑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗對比紫杉醇周療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，用於HR+/HER2+早期乳腺癌患者的新輔助治療：隨機II期TOUCH試驗的主要結果 （IBCSG 55-17）
講者：Luca Malorni （USL Toscana Centro, Hospital of Prato, Prato, Italy）
HR+/HER2+乳腺癌具有生物學異質性，化療聯合抗HER2療法的pCR率較低，並且在新輔助治療中存在相對內分泌耐藥性。近期研究顯示CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）與內分泌和抗HER2療法聯合使用時可降低化療劑量。
TOUCH是一項國際性、開放性、II期試驗，針對 cT>1 cm、cN0或cN1、HR+/HER2+的絕經後乳腺癌患者，以1：1的比例隨機分配至紫杉醇（T）（組A），或哌柏西利（Pal）*4個週期+來曲唑（L）*16周（組B）。所有患者均聯合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（HP）治療。隨機分組按以下方式分層：a）年齡和G8老年評分；b）cN0 vs cN1。主要目標是評估E2F通路活性基因特徵（RBsig）與pCR（ypT0/ypTis ypN0）之間的相互作用。假設T+HP組中RBsig高的腫瘤pCR較高，而Pal+L+HP中RBsig低的腫瘤pCR較高。對治療前FFPE活檢樣本進行RNA測序，RBSig評分透過對所有測序樣本中的每個基因測量值進行標準化後相加得到，在中位數處二分。使用邏輯迴歸估計治療與 RBSig的相互作用。
共有來自4個國家37箇中心的145名患者被隨機分配（A組：73 名，B組：72名）。8.6%的患者進行了手術，保乳手術在B組中比A組更常見（82% vs 67%）。兩組的pCR和其他次要療效終點相似。總體而言，pCR率在A組和B組分別為32.9%（95% CI：22.3-44.9）和33.3%（95% CI：25.5-41.4）。115 名完成至少一劑全劑量治療的患者成功測定了RBsig。B組患者的RBsig中位數較低。pCR和RBsig之間沒有相互作用（p=0.18）：在A組中，pCR在RBsig高和RBsig低的患者中分別為31% （95%CI：16.1-50）和42% （95%CI：23.3-63.1），在B組中分別為38%（95%CI：20.2-59.4） vs 26%（95%CI：11.9-44.6）。未觀察到新的安全訊號。A組和B組中3-4 級AEs發生率分別為31.5%和54.1%（主要事件分別為腹瀉和無症狀中性粒細胞減少症）。
儘管主要假設未得到支援，但TOUCH研究首次表明，當與雙重抗HER2阻斷劑聯合使用時，降級無化療Pal+L方案可產生與T周療相似的 pCR 率。Pal+L組中性粒細胞減少症發生率增加未對臨床事件產生顯著影響，這表明它可能是一種有潛在的替代方案，適用於絕經後HR+/HER2+乳腺癌患者，尤其是老年患者。
★RF3-04（摘要號：SESS-3644）
NRG-BR004：一項評估紫杉醇/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯合阿替利珠單抗或安慰劑作為HER2+轉移性乳腺癌一線治療療效的隨機、雙盲、III期試驗
講者：Vicente Valero （MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas）
CLEOPATRA 試驗確立了曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和多西他賽（THP）作為HER2+mBC一線治療的標準方案。NRG-BR004研究旨在確定在初診HER2+可測量mBC患者中，相對於THP+安慰劑，將PD-L1抑制劑阿替利珠單抗新增到THP中是否會改善PFS。
初診HER2+且可測量的mBC患者被隨機分配（1：1）：接受阿替利珠單或安慰劑治療，同時聯合紫杉烷方案（紫杉醇或多西他賽）+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗。主要終點為研究者使用RECIST 1.1標準評估的PFS。共有190名患者被隨機分配。由於5級不良事件的不平衡，加上持續的招募情況不佳以及HER2+mBC的情況變化，導致進一步招募在2022年5月被永久停止。主要分析於2024年9月進行。PFS的中位隨訪時間為31.1個月，OS的中位隨訪時間為35.6個月。
兩組之間基線特徵平衡，隨機分配的患者群體的中79%患有內臟轉移，4%患有腦轉移，82% 患有新發轉移性疾病，14%為PD-L1陽性。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和紫杉烷類藥物的平均和中位週期數在阿替利珠單抗和安慰劑組中相似。兩組的2、3和4級AEs總數相似。在研究結束和停止使用阿替利珠單抗/安慰劑時，阿替利珠單抗組和安慰劑組的5級事件分別為6起和0起。阿替利珠單抗-THP組和安慰劑-THP組的兩年PFS率分別為54.0%和45.6%（HR=0.73 [0.49, 1.09]）。阿替利珠單抗-THP組和安慰劑-THP組的三年OS率分別為86.4%和81.7%（HR=0.8 [0.39, 1.63]）。
★RF3-05（摘要號：SESS-2436）
新輔助HER2靶向治療±免疫治療（帕博利珠單抗）的II期研究（neoHIP）
講者：Heather McArthur（UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas）
在臨床前模型中，免疫檢查點抑制（ICI）與 HER2 靶向治療具有協同作用。臨床上，除了曲妥珠單抗（H）的HER2靶向治療外，帕博利珠單抗（K）在H耐藥性HER2+ mBC中表現出適度活性且安全性可控。由於ICI在疾病早期給藥時可能表現出更強的活性，因此在以治癒為目的的初治環境中給與H+K治療為化療降級提供可能，還可誘導終身腫瘤特異性免疫力，最終提高治癒率。此外，H和K與紫杉醇（T）的協同作用可能可以克服使用H+帕妥珠單抗（P）雙重HER2阻斷的需要。在這項隨機、多中心、II期、開放標籤試驗中，探討了新輔助THP與THP-K與TH-K的療效和安全性。
研究納入初治 II-III期HER2+乳腺癌成年患者並進行隨機分組，並根據臨床淋巴結狀態（陽性 vs. 陰性）和激素受體狀態（陽性 vs. 陰性）進行分層。A組：THP方案；B組：THP-K組；C組：TH-K方案。最後一次給藥後3-6周後手術，隨後酌情進行術後治療。主要終點是pCR（ypT0/Tis ypN0）。次要終點包括由 ypT0ypN0和 ypT0/Tis定義的pCR率、殘留癌症負擔 （RCB）、無事件生存期（EFS）和安全性。
共入組138名患者：A組58名，B組58名，C 組22 名（在預先指定的中期療效分析後終止了 C 組的入組）。在A組中，有4名患者在手術前停藥。A組和B組中分別有 28名（51.9%）和 39名（67.2%）可評估患者達到了主要終點pCR（ypT0/Tis ypN0）。在中期分析後，由於pCR率<40%，C組的患者入組終止。pCR率的替代定義次要終點分別在A組和B組分別為 ypT0ypN0：46.3% vs 51.7% 和ypT0/Tis：53.7% vs 68.9%。在 A組中可評估RCB的54名患者中：28名（51.9%）為 RCB-0，9名（16.7%）為RCB-1，13名（24.1%）為RCB-2，4名（7.4%）為RCB-3。在B組中可評估RCB的58名患者中：58名中有39名（67.2%）為RCB-0，4名（8.6%）為RCB-1，12名（20.7%）為RCB-2，2 名（3.5%）為RCB-3。中位隨訪期為24個月。A組和B組中，分別有25.9%和22.4%的患者經歷了3級AEs，其中A組中3級AEs均不是免疫相關事件（irAE）。
這是第一項證明ICI和雙重HER2靶向治療在治癒意向環境中的協同作用的研究。因此，早期聯合用藥可能有助於降低細胞毒性化療的劑量，改善高風險HER2+疾病的長期療效。此外，不同種族群體對特定療法的反應影響值得進一步研究。
★RF1-07（摘要號：SESS-2215）
HER2富集早期乳腺癌採用度伐利尤單抗、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗無化療方案（DTP試驗）病理學完全緩解（pCR）多因素分析
講者：Bojana Stefanovska（UT Health Science Center, San Antonio, Texas）
此前， HER2富集腫瘤的患者接受無化療方案的度伐利尤單抗+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案後觀察到67.6%的病理緩解率（RCB 0/1）。在此研究者對有助於實現pCR的臨床和免疫因素進行了初步分析。
研究納入初治I-III期、ER/PR陰性、HER2富集型乳腺癌患者，接受度伐利尤單抗+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療，共6個週期。使用臨床特徵（年齡、T、N、分期、核等級、BMI）、生物標誌物資料集（包括基線HER2DX特徵、免疫、luminal分型、增殖和 HER2 擴增子）和免疫組化測定[%腫瘤浸潤淋巴細胞 （TIL）、%Ki67 和PD-L1綜合陽性評分（CPS）] 進行 pCR 多因素相關性分析。
39名患者中，有2名患者無法評估。6名患者在DTP治療後出現殘留疾病，隨後接受了標準挽救性TCHP化療。主要終點為病理緩解率為67.6%（N=25/37），其中18/37名患者達到 RCB0 狀態，7/37名患者達到RCB1狀態。大多數AEs為輕度（1-2 級），僅 5 名患者出現3級AEs。pCR與腫瘤大小（p=0.007）、淋巴結狀態 （p=0.036） 和晚期臨床分期 （p=0.018） 呈負相關，但與%TIL （p=0.02） 和PD-L1CPS 評分（p=0.038） 呈正相關。此外，還發現HER2DX luminal特徵與 pCR 相關（p=0.032）。目前正在使用配對基線和治療結束時的單細胞RNA測序以及 Xenium 空間轉錄組學對腫瘤微環境和免疫細胞串擾進行其他分析。
雖然HER2+乳腺癌並不將TIL和PD-L1評分等免疫標誌物作為常規測量指標，但這些資料為合理利用此類免疫治療和HER2敏感乳腺癌的靶向療法提供了可能，從而減少化療的使用。對於HER2富集的早期乳腺癌患者，該方案有望成為一種有效、相對無毒且生物標誌物驅動的標準化療替代方案。（NCT03820141）
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