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對於HER2陽性mBC的二線治療，無論基因組改變狀態如何，T-DXd相比T-DM1均具有更優的療效。
在HER2陽性晚期治療領域，憑藉III期DESTINY-Breast03（DB03）研究的突破性成果，新型ADC藥物德曲妥珠單抗（T-DXd）重塑了乳腺癌抗HER2二線治療格局。作為該領域的明星抗腫瘤藥物，T-DXd的相關研究進展一直備受關注。2024年12月10-13日，第47屆聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）盛大召開。DB03研究生物標誌物分析成果驚豔亮相（摘要號：PS8-03）[1]，結果顯示，基於檢測基因組改變的生物標誌物狀態不影響T-DXd相比於T-DM1的優越療效，包括在PI3K通路基因改變、同源重組缺陷（HRD）+/-、BRCA1/2基因改變、TP53基因改變患者中均得到體現。該研究透過基於基因組學的生物標誌物分析進一步支援了T-DXd在二線廣泛人群中的應用和生存獲益優勢，對於促進HER2陽性晚期乳腺癌精準診療的探索和發展具有重要意義。
研究背景
HER2陽性乳腺癌約佔總體乳腺癌的20%，其預後較差。曲妥珠單抗的問世拉開了乳腺癌抗HER2治療的序幕 [2] 。隨後CLEOPATRA研究 [3] 確立了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（THP）方案的標準一線治療地位，且療效顯著，但大部分患者仍會面臨疾病進展。在二線治療中，EMILIA研究 [4] 、PHOEBE研究 [5] 結果提示，應用T-DM1、吡咯替尼治療的最佳無進展生存期（PFS）獲益為1年左右，亟待更有效的治療方案，以改善HER2陽性晚期乳腺癌患者的遠期生存。
新型ADC藥物T-DXd的出現帶來了新的治療突破，在其關鍵III期DB03研究中，T-DXd頭對頭對比T-DM1取得了前所未有的二線生存獲益，T-DXd組BICR評估的中位PFS長達28.8個月，是T-DM1組6.8個月的4.2倍 [6] ；中位總生存期（OS）達到52.6個月 [7] ，接近一線THP方案的OS（56.5個月） [3] 。此外，T-DXd組完全緩解（CR）率高達21.1% [6] ，即超過1/5的患者可獲得CR，這部分患者更易實現長期生存，進而爭取到臨床“治癒”的希望。T-DXd目前已被納入2025年國家醫保目錄，有望惠及更多HER2陽性晚期乳腺癌患 者。
2024年SABCS大會公佈的DB03研究生物標誌物分析，旨在評估基線基因組改變對T-DXd相比T-DM1在HER2陽性轉移性乳腺癌二線治療中的潛在預後和/或預測價值，研究還檢測了治療結束時（EOT）的基因組改變狀態。這一研究結果或為進一步最佳化T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌中的用藥策略提供重要思路。
研究方法
在DB03研究探索性分析中，研究者使用GuardantINFINITY panel檢測了基線迴圈腫瘤DNA（ctDNA）樣本中超過700個基因的基因組改變狀態，這些樣本分別來自204名接受T-DXd治療和217名接受T-DM1治療的患者，以及因疾病進展而停止T-DXd治療的67名患者和停止T-DM1治療的141名患者。資料截止日期為2022年7月25日。T-DXd組和T-DM1組的中位隨訪時間分別為28.4個月和26.5個月。
圖1. 研究方法
研究結果
基線基因組圖譜
DB03研究的基因組圖譜與HER2陽性轉移性乳腺癌的特徵基本一致，其中最常見的基因改變型別包括單核苷酸變異（SNVs）、複製數變異（CNVs）和插入/缺失，涉及的基因有TP53（73%）、HER2（ERBB2；61%）、CDK12（52%）和PIK3CA（48%）。
預設的可檢測基線基因組改變狀態
①基線HER2基因組狀態：無論基線HER2血漿校正的複製數（aCN）水平如何，T-DXd的療效相當；而在T-DM1組中，HER2血漿aCN水平較低的亞組中客觀緩解率（ORRs）和中位PFS更差。並且不管患者基線是否具有啟用性HER2基因改變，T-DXd的臨床療效均相似，且始終優於T-DM1。
圖2. 按照基線HER2血漿aCN水平分層的PFS結果
②基線PI3K通路基因、TP53基因、BRCA1/2基因以及HRD的改變狀態均不影響T-DXd相比T-DM1的療效。T-DXd在PI3K通路基因改變的患者中保持了良好活性，而T-DM1在這些患者中的活性則較低。另外，在T-DXd治療組中，無論BRCA1/2基因或HRD改變狀態如何，ORR均相似，而在T-DM1治療組中，存在HRD+或BRCA1/2基因改變的亞組ORR略低。此外，在存在HRD+或BRCA1/2基因改變的患者相比不存在這類基因組改變的患者中，T-DXd相比T-DM1的中位PFS均更短。
圖3. 基線生物標誌物狀態與PFS風險比（HR）的關聯
表1. 按照基線生物標誌物狀態分層的療效資料
治療結束時（EOT）檢測到的突變情況
在T-DXd組中，EOT時CHEK2突變患者數量增加，HER2、GATA3、MED12、PIK3CA和TP53突變患者數量減少。T-DXd組4名患者中出現拓撲異構酶1（TOP1）突變，其中2名部分緩解患者因疾病進展停止治療，檢測到多個新發TOP1突變。
研究結論
基線基因組改變不能作為預測T-DXd相比T-DM1療效的生物標誌物。無論是否存在轉移性乳腺癌相關的預設可檢測基線基因組改變，包括PI3K、HRD、BRCA1/2和TP53，T-DXd相比T-DM1均具有獲益優勢。在接受T-DXd治療後，部分患者出現TOP1突變，這可能反應了潛在的耐藥機制。
專家點評
目前乳腺癌已經進入精準診療時代，生物標誌物正成為推進精準醫療的核心[8-10]。DB03研究生物標誌物分析表明，無論患者的基因組改變狀態如何，T-DXd均顯示出良好療效，而T-DM1在某些特定基因突變的患者中活性相對較低。此外，儘管HRD+狀態和BRCA1/2基因改變被認為與不良預後相關，但T-DXd在這些患者亞組中的PFS同樣優於T-DM1，即在HER2陽性晚期高風險/難治人群中仍具有穩健療效。
T-DXd抗腫瘤活性不受基因組改變的影響，並能克服重要下游訊號通路基因改變所致的耐藥難題
剖析既往HER2陽性晚期乳腺癌二線療效不佳的原因，可能在於HER2通路下游訊號啟用導致抗HER2治療耐藥進展。其中有代表性的就是PI3K/AKT訊號通路的啟用。PIK3CA屬於PI3K/AKT訊號通路中的一個關鍵原癌基因 [11] ，我國HER2陽性乳腺癌中PIK3CA突變的發生率高達50%，顯著高於白人 [12] 。
體外實驗及臨床研究均證實，PIK3CA突變腫瘤細胞對TKI的敏感性顯著降低。其中在一項基於吡咯替尼或吡咯替尼聯合卡培他濱治療HER2陽性轉移性乳腺癌的I期臨床試驗彙總分析 [13] 中，對42名患者的基線血液樣本進行了HER2相關訊號通路中所有基因改變分析，結果顯示，攜帶PIK3CA突變患者的PFS獲益顯著差於PIK3CA野生型患者（8.9個月 vs 22.1個月，P=0.013）。
第二代ADC藥物T-DM1對於攜帶PIK3CA突變人群的療效結果似乎並不一致。EMILIA研究的生物標誌物分析 [14] 顯示，PIK3CA突變與野生型患者的中位PFS相似（10.9個月 vs 為9.8個月）。然而，一項回顧性研究 [15] 表明，攜帶PIK3CA突變的HER2陽性晚期乳腺癌患者從T-DM1二線治療中的PFS獲益明顯差於野生型患者（3.5個月 vs. 11.8個月，P=0.040）。本次SABCS大會公佈的DB03研究最新生物標誌物分析也有類似結果，T-DM1在具有PI3K通路基因改變的患者中療效更差（中位PFS：4.4個月 vs 9.7個月）。
相比之下，新一代ADC藥物T-DXd的療效與PI3K通路基因改變狀態無關。DB01研究探索性分析 [16] 表明，T-DXd在PIK3CA突變和野生型患者中的PFS獲益無明顯差異（17.6個月 vs 18.1個月）。此外，本次更新的DB03研究生物標誌物分析也提示了同樣結果（中位PFS：27.6個月 vs NE；ORR：80.5%和82.1%）。
上述結果或能從作用機制上進行解釋，小分子TKI透過抑制下游訊號通路傳導發揮抗腫瘤作用，但無法克服除了HER2點突變導致的耐藥問題[17,18]，如PIK3CA突變等引起的HER2下游訊號通路啟用。而T-DXd的抗腫瘤作用主要依靠“靶向化療”及強效旁觀者效應，對HER2訊號通路阻斷的依賴較小，或能有效克服PIK3CA突變引起的抗HER2治療耐藥[19-21]。儘管T-DM1的抗腫瘤殺傷作用也不完全依賴於對HER2訊號通路的阻斷，但其不具備旁觀者效應，因而抗HER2治療效果仍會在一定程度上受到PIK3CA突變的影響[22]。同樣的，HER2血漿CN水平異常也並不影響T-DXd的療效，這是因為CN水平與HER2蛋白表達水平潛在正相關，而T-DXd憑藉強效旁觀者效應，針對HER2低表達，甚至HER2 IHC 0（存在細胞膜染色）的乳腺癌患者可能均有效[23]。
T-DXd可以更好的克服因HER2下游訊號通路異常啟用導致的耐藥和療效影響，為T-DXd作為高效的抗HER2 ADC提供了更為充分的機制證據參考。基於基因組狀態的生物標誌物分析結果，也與DB03研究中T-DXd覆蓋HER2陽性晚期二線全人群，並取得卓越療效的結果保持一致。
生物標誌物探索為難治性HER2陽性mBC提供精準診療新方向，有望進一步改善患者預後
BRCA1/2是常見的抑癌基因，其突變狀態會導致HRD，進而顯著增加相關腫瘤的患病風險 [24] 。HER2陽性乳腺癌中胚系BRCA1/2突變的比例為6.6% [25] 。胚系BRCA1/2突變在三陰性乳腺癌中的療效預測和預後價值已得到廣泛驗證，但對於HER2陽性乳腺癌患者，這些突變的臨床意義仍待更多探索。DB03研究生物標誌物分析表明，無論HRD+/-或BRCA1/2突變狀態如何，T-DXd的治療獲益均優於T-DM1，這一結果夯實了T-DXd在這類難治性HER2陽性晚期乳腺癌中的二線治療地位。同時，該研究表明，HRD+狀態和BRCA1/2突變與兩治療組中PFS獲益不佳相關，能否將抗HER2療法與PARP抑制劑聯合用藥，以進一步改善患者預後，成為臨床新的探索熱點。
有臨床前研究 [26 ] 表明，T-DXd聯合下一代PARP1抑制劑AZD5305在HRD+、HER2陽性乳腺癌細胞系中，顯示出協同抗腫瘤活性 [27] 。另外，曲妥珠單抗聯合PARP抑制劑的II期臨床研究已公佈了積極的結果。鑑於此，強效抗HER2 ADC藥物T-DXd聯合PARP抑制劑治療能否獲得更好的臨床獲益，值得進一步探索。而開展生物標誌物相關研究，或為這部分預後更差、更難治的人群帶來最佳化精準診療的新方向。
總之，基於獨特的結構設計和優越的作用機制，T-DXd相比T-DM1的療效優勢不受預設的可檢測基因組改變狀態及HER2 CN水平的影響。相比T-DM1組，T-DXd在治療基線伴HER2下游PI3K通路PIK3CA基因突變、HRD+或BRCA1/2突變等高風險、預後不良的患者中保持穩健和優越的療效，充分支援其作為HER2陽性晚期二線全人群的首選治療方案。後續將進一步評估治療中新出現的突變對療效的影響，深入探索藥物的耐藥機制。未來，T-DXd聯合治療策略，如聯合PARP抑制劑等，可作為最佳化難治性HER2陽性晚期乳腺癌患者精準診療的新方向。本次大會披露的DB03研究首次生物標誌物分析結果，也為開展與T-DXd治療療效、預後、耐藥性評估相關的生物標誌物探索提供了重要參考。
專家簡介
張劍 教授
腫瘤內科主任醫師，博士研究生導師，負責復旦大學附屬腫瘤醫院Ⅰ期臨床研究，同時擔任復旦大學附屬腫瘤醫院福建醫院臨床研究中心主任/腫瘤內科常務副主任
中國醫藥教育協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會主任委員
中國老年保健協會腫瘤防治與臨床研究專業委員會主任委員
長江學術帶乳腺聯盟主任委員
上海市抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會候任主任委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會青委會副召集人
中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會委員
中國抗癌協會腫瘤臨床研究管理學專業委員會委員
上海“醫苑新星”傑青人才獲得者，曾擔任國家藥品監督管理局藥品審評中心臨床兼職審評員。獲2023十大醫學先鋒專家、2023“人民好醫生”傑出貢獻獎。以第一作者、共同第一作者或通訊作者在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology & Oncology等SCI收錄期刊上發表論文80篇。
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參考文獻：
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