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降低事件發生率，調節血脂刻不容緩
整理：MSHK
我國的糖尿病患病率呈不斷增長趨勢，2011-2021年我國糖尿病患者人數已從9000萬增加至1.4億。在糖尿病患者尤其2型糖尿病（T2DM）患者中，血脂異常的患病率明顯高於非糖尿病人群，血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）發生、發展和惡化的首要危險因素。因此，對血脂異常的T2DM患者進行及早干預對降低ASCVD風險至關重要。
在中華醫學會糖尿病學分會第二十六次學術會議上，大連醫科大學附屬第一醫院杜建玲教授就“T2DM血脂異常患者調脂治療策略”為題進行了深入探討，給我們分享了調節T2DM患者血脂的策略，本文彙總其重點內容，以饗讀者。
T2DM患者的血脂譜特點及心血管危害
中國T2DM患者合併血脂異常的比例高於普通人群，同時血脂異常的知曉率、治療率、達標率低，患者常因自覺症狀不明顯而未得到充分的治療和控制CCMR-3B研究結果顯示，42%的T2DM患者合併血脂異常，其中僅55%接受了調脂治療，四項血脂指標均達標的患者比例僅為12%。
T2DM患者的血脂譜以混合型血脂紊亂為主：（1）空腹和餐後高甘油三酯（TG血癥以及膽固醇（HDL-C）水平降低；（2）血清總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平正常或輕度升高；（3）低密度脂蛋白（LDL）顆粒亞型發生改變，小而密低密度脂蛋白（sdLDL）顆粒增加。
杜教授指出，T2DM患者血脂異常的主要原因在於其存在胰島素抵抗、胰島素相對缺乏等導致體內遊離脂肪酸水平升高，肝臟合成極（VLDL）的底物增加，同時胰島素依賴性脂蛋白酯酶（LPL）活性下降，VLDL清除減少，最終導致TG和富含TG的脂蛋白（TRL）水平升高。
T2DM患者血糖控制不佳時更易導致TG水平升高。高TG血癥刺激膽固醇酯轉運蛋白活性，顯著增加TG和膽固醇酯在TRL與LDL及高密度脂蛋白（HDL）之間的交換，導致LDL及HDL顆粒中的TG含量增加及膽固醇酯減少。隨後，當LDL及HDL中的TG被LPL和肝酯酶水解後，一方面促進了sdLDL的生成，另一方面加速HDL的分解代謝，導致HDL-C水平降低。
談及血脂異常的危害性，杜教授強調，T2DM患者的血脂異常與ASCVD風險密切相關。LDL-C是公認的心血管風險首要危險因素，UKPDS研究結果顯示，LDL-C水平每升高1.0mmol/L，T2DM患者的冠狀動脈事件發生風險增加57%。此外，非HDL-C代表了全部致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒中的膽固醇。既往研究表明，非HDL-C水平較LDL-C水平能更好地預測ASCVD風險。
ASCVD危險分層與治療目標
由於糖尿病是ASCVD的重要獨立危險因素，血脂異常對糖尿病患者的ASCVD風險影響最大，因此，其血脂管理目標值設定較非糖尿病人群更為嚴格。杜教授分享到，根據病程長短、是否合併ASCVD及主要靶器官損害情況，將患者進行分層，以便對其ASCVD風險進行評估，同時根據分層制定不同的血脂干預目標值（表1）。
表1 糖尿病患者的ASCVD危險分層及血脂干預目標值
*危險因素包括：吸菸；高血壓；肥胖：體重指數≥28kg/m2；早發冠心病家族史（男<55歲，女＜65歲）；HDL-C≥4.9mmol/L；脂蛋白（a）≥300mg/L；超敏C反應蛋白≥2.0mg/L。危險因素均為干預前水平。△靶器官損害包括：慢性腎臟病3b期以上[估算<45ml/（min·1.73m2）]，蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值>3 00mg/g），踝肱比值<0.9，左心室收縮/舒張功能障礙。 ApoB： 載脂蛋白B。
降脂治療策略
一
生活方式干預
所有糖尿病患者均要以生活方式干預作為血脂管理的基礎，包括健康均衡的膳食、適度的運動、維持理想的體重、控制其他危險因素[戒菸（包括電子煙）；無飲酒習慣者不建議飲酒，有飲酒習慣者限制飲酒]。
二
降膽固醇藥物
中等強度他汀類藥物為起始藥物，若LDL-C不達標，應聯合膽固醇吸收抑制劑進行治療。中等強度他汀類藥物聯合膽固醇吸收抑制劑仍不能使LDL-C達標時，應聯合PCSK9抑制劑。對於不耐受他汀類藥物的患者，應考慮使用膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑。
對於超高危和極高危患者，為達到>50%的LDL-C降幅，可直接啟動中等強度他汀類藥物聯合聯合膽固醇吸收抑制劑治療。對於基線LDL-C水平較高，中等強度他汀類藥物聯合膽固醇吸收抑制劑治療難以達標的超高危患者，可直接啟動他汀類藥物聯合PCSK9抑制劑治療。
如LDL-C達標後仍有非HDL-C不達標且TG水平增高，應該進一步強化飲食、運動、減重等生活方式管理，並最佳化降糖和降TG策略。
三
降TG策略
TG管理策略主要包括六個方面：
糾正引起高TG血癥的其他繼發原因（包括甲狀腺功能減退症、腎病綜合徵、慢性肝病和引起TG水平升高的藥物等）；
強化生活方式管理（包括飲食、運動、禁酒、減重等）；
最佳化降糖策略[優先啟用可改善血脂譜或心臟預後的降糖藥物，如二甲雙胍、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）]；
在中等強度他汀類藥物治療基礎上，若TG水平仍為2.3~5.6mmol/L，為降低ASCVD風險，推薦聯合大劑量二十碳五烯酸乙酯（2g，2次/d）治療；
在中等強度他汀類藥物治療基礎上，若TG水平仍為2.3~5.6mmol/L，為降低ASCVD風險，可考慮聯合高純度ω‑3脂肪酸a或非諾貝特治療；
當TG>5.6mmol/L時，為降低胰腺炎風險，可採用貝特類藥物、高純度ω‑3脂肪酸a或煙酸類藥物治療。
四
降脂蛋白（a）策略
目前尚無針對脂蛋白（a）治療的藥物應用於臨床，對於脂蛋白（a）水平升高的患者，仍以進一步降低膽固醇水平為主。在降膽固醇藥物中，PCSK9抑制劑可將糖尿病患者的脂蛋白（a）水平降低約20%~30%，且顯著減少主要不良心血管事件發生，可作為臨床用藥選擇。
五
降脂藥物對血糖的影響及處理策略
他汀類藥物：對心血管的保護作用遠大於其對血糖控制的不利效應（HbA 1c平均升高0.3%或更少）以及新發糖尿病的風險，故不推薦糖尿病患者因血糖控制不良而停服他汀類藥物。使用前和使用過程中監測血糖或HbA 1c，在血脂控制達標的基礎上，儘量選擇臨床效價比高的中等強度他汀類藥物及對血糖影響較為中性的他汀類藥物，以減少其引起的糖代謝異常。若血脂控制不達標，可考慮聯用膽固醇吸收抑制劑或PCSK9抑制劑，而不建議增加他汀類藥物劑量。
中性作用的降脂藥：膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑、普羅布考、貝派地酸、貝特類藥物、高純度ω-3脂肪酸對血糖調節呈中性作用，部分研究結果還顯示上述藥物可在一定程度上改善糖代謝、減輕胰島素抵抗以及脂肪肝。
煙酸類藥物：可導致糖代謝異常或糖耐量惡化，對糖尿病患者無心血管獲益，一般不推薦在糖尿病患者中使用，若必須使用，應定期監測血糖水平。
膽汁酸螯合劑：雖可同時改善糖脂代謝，但降脂效果較弱，消化道不良反應較大，我國臨床應用甚少。
小結
我國糖尿病患者合併血脂異常的比例高，糖尿病患者的血脂異常可顯著增加ASCVD風險。有效管理糖尿病患者的血脂異常、降低心血管事件風險對於改善患者預後具有深遠意義。對糖尿病患者進行ASCVD危險分層，針對不同危險分層確定血脂目標值和降脂治療方案是糖尿病患者血脂管理的關鍵。
參考文獻：
[1] 中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會,國家心血管病專家委員會心血管代謝醫學專業委員會. 糖尿病患者血脂管理中國專家共識（2024版）[J]. 中華糖尿病雜誌,2024,16(04)： 383-403.
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責任編輯丨小林
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