*僅供醫學專業人士閱讀參考
《中國健康與疾病報告2023》[1]資料顯示我國目前心血管疾病（CVD）現患人數3.3億，其中冠心病1139萬，腦卒中1300萬，心力衰竭890萬，外周動脈疾病4530萬；心血管死亡是我國居民第一大死亡原因。我國成人超重/肥胖的比例約為50%[2]，直接因超重/肥胖造成的醫療費用高達84億-239億美元。超重/肥胖增加多種CVD的疾病風險，全球疾病負擔（GBD）資料估算，2019年中國11.8%的CVD死亡原因歸因於高體質指數（BMI）[3]。因而進行有效的體重管理和改善心血管結局治療對於減輕疾病負擔十分必要。
近年來，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）在CVD患者體重管理領域呈現了耀眼表現，受到了廣泛關注。其中，GLP-1RA司美格魯肽2.4mg的心血管結局研究（CVOT）——SELECT研究證實司美格魯肽2.4mg*在進行長期體重管理的同時可以顯著降低肥胖合併CVD但不合並2型糖尿病（T2DM）患者的主要不良心血管事件風險（MACE）20%，基於該研究結果，2024ESC指南[5]推薦：對於超重（BMI＞27kg/m2）或肥胖且不合並糖尿病的慢性冠脈綜合徵（CCS）患者，應考慮使用GLP-1受體激動劑司美格魯肽*，以降低心血管死亡率、心肌梗死或卒中風險（Ⅱa，B）。此外，STEP-HFpEF±DM[6,7]研究也證實了司美格魯肽2.4mg在射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）合併肥胖患者中對心衰症狀及體力活動的改善作用；SUMMIT研究[8]證實了葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）/GLP-1雙受體激動劑替爾泊肽降低肥胖合併HFpEF患者心衰複合事件風險及改善患者健康狀態。
*司美格魯肽2.4mg在我國僅獲批成人體重管理適應症。
隨著SELECT研究預設分析結果的發表，我們看到了司美格魯肽在越來越多心血管-腎臟-代謝治療領域的潛力，為了能夠更好地理解GLP-1RA藥物對心血管疾病合併肥胖領域研究及臨床實踐的指導意義，“醫學界心血管頻道”特別邀請到周京敏教授跟大家分享這些研究資料。
1.司美格魯肽2.4mg對超重/肥胖合併CVD患者死亡結局的影響[9]。研究結果強調了司美格魯肽2.4mg對CVD合併肥胖患者死亡風險降低的獲益。
此項分析探索了司美格魯肽2.4mg對全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡的影響，包括因2019冠狀病毒病（COVID-19）導致的死亡。與安慰劑相比，司美格魯肽2.4mg降低全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡的風險分別為19%（HR：0.81；95% CI：0.71-0.93）（圖1A）、15%（HR：0.85；95% CI：0.71-1.01）（圖1B）和23%（HR：0.77；95% CI：0.62-0.95）（圖1C）。
圖1. SELECT研究死亡事後分析：全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡風險
心血管死亡中，最為常見的是心源性猝死；非心血管死亡的最常見原因是感染。值得關注的是，雖然司美格魯肽2.4mg未能減少COVID-19感染風險，但在感染COVID-19的患者中，與安慰劑對照組相比，司美格魯肽2.4mg組被判定為直接因為COVID-19死亡風險降低（司美格魯肽2.4mg vs 安慰劑：43 vs 65；HR 0.66，95%CI：0.44-0.96）（圖2）。
圖2. SELECT研究死亡事後分析：COVID-19相關死亡風險
此外，SELECT研究觀察到心血管死亡風險在COVID-19流行期間（2020-2022年）出現趨同又分離的現象（圖3A），本質上不符合藥物治療對心血管死亡終點效果的基本邏輯。此次分析結果發現，在大流行期間，與司美格魯肽2.4mg治療組相比，安慰劑對照組的致死性感染風險更高（圖3C），使得該組患者的心血管死亡風險下降，這種競爭風險或許可以對此現象做出一定解釋。
圖3.COVID19流行期間心血管死亡、非心血管死亡及感染死亡率
2.腎臟獲益——一項SELECT研究的預設分析探索了司美格魯肽2.4mg皮下注射每週一次與安慰劑相比對CVD合併超重/肥胖患者長期腎臟獲益的影響。
SELECT研究中，共納入受試者17604例，其中司美格魯肽2.4mg治療組8803例，基線有五分之一的受試者估算（eGFR）＜60ml/min/1.73m2或尿白蛋白肌酐比（UACR）≥30mg/g。中位隨訪182周。研究結果顯示：和安慰劑對照組相比，司美格魯肽2.4mg治療組顯著降低CVD合併超重/肥胖患者腎臟複合事件*風險22%[HR（95% CI）：0.78（0.63， 0.96）；P=0.02）]（圖4）。
*指腎性死亡、起始腎臟替代治療（透析或腎移植）、eGFR＜15ml/min/1.73m2、較基線eGFR持續降低≥50%或持續大量蛋白尿的複合終點。
圖4. 複合腎臟事件風險
預設的104周對於eGFR和UACR的分析發現，司美格魯肽2.4mg對eGFR＜60ml/min/1.73m2或UACR≥30mg/g組患者的eGFR和UACR的改善作用更明顯。104周時，與安慰劑組相比，司美格魯肽2.4mg組eGFR降低幅度更小（0.86ml/min/1.73m2 vs. 1.61ml/min/1.73m2，P＜0.001），並且分組分析發現在eGFR＜60ml/min/1.73m2組，eGFR出現升高趨勢，並且顯著高於安慰劑對照組（5.28ml/min/1.73m2 vs. 3.09ml/min/1.73m2，P＜0.001）（圖5a）。對於UACR，與安慰劑組相比，司美格魯肽2.4mg治療組UACR較基線上升幅度較小，治療淨獲益為−10.7%（95% CI：−13.2，−8.2；P<0.001）。對隨機時受試者基線UACR進行分層發現，對於UACR水平30-300mg/g及≥300mg/g的受試者，司美格魯肽2.4mg治療組治療淨獲益高於安慰劑對照組，治療差異分別為−27.2%（95% CI：−35.3，−18.1；P < 0.001）和−31.4%（95% CI：−54.9，4.3；P = 0.08）（圖5b）。
圖5. 司美格魯肽2.4mg在不同亞組人群中對eGFR和UACR的影響
此項預設分析向我們首次展現了司美格魯肽2.4mg在超重/肥胖合併CVD的非T2DM患者中的長期腎臟獲益，以及對eGFR和UACR的持續性獲益。其實在之前的司美格魯肽0.5mg/1.0mg在T2DM合併CVD/CV高風險患者中的CVOT研究——SUSTAIN6研究[10]中我們已經發現其對T2DM合併CVD患者腎臟的獲益，且主要是由減少大量蛋白尿驅動。此外，司美格魯肽在CKD合併T2DM患者中的腎臟結局研究——FLOW研究[11]證實了司美格魯肽1.0mg可顯著降低CKD合併T2DM患者主要腎臟事件風險，並且在次要終點中，與安慰劑對照相比，司美格魯肽1.0mg顯著降低eGFR1.16ml/min/1.73m2/年（P＜0.001），UACR降低32%（ETR，0.68；95%CI：0.62-0.75）。以上研究結果證實了無論是合併還是不合並T2DM，GLP-1RA司美格魯肽均可以改善患者的腎臟結局。從機制上講這可能是由於一方面直接作用於腎臟的GLP-1R，產生改善內皮、抗炎、減少氧化應激對腎小球足細胞的保護作用及改善超濾和血流動力學等多種影響CKD發生發展的病理生理過程[12]；另一方面，GLP-1RA還可以改善血壓、血糖、血脂、體重等CKD進展的風險因素而產生間接的保護作用。此外，一項探索司美格魯肽1.0mg腎臟獲益機制的研究——REMODEL研究（NCT04865770）正在進行中，結果令人期待。
3.心衰獲益——一項SELECT研究預設分析[13]探索了司美格魯肽2.4mg皮下注射每週一次與安慰劑相比在有/無心力衰竭（HF）病史的患者中的有效性和安全性，包括對HFpEF和射血分數降低的HF（HFrEF）患者的影響。
SELECT研究中有4286例（24.3%）受試者在入組時診斷為HF，其中HFpEF、HFrEF及未分類HF的受試者比例分別為53.0%，31.4%及15.5%。並且，無論有無心衰病史，SELECT研究各組的臨床基線特徵相似。
研究結果顯示：安慰劑治療組中，基線合併HF患者的MACE、HF複合終點（心血管死亡、心衰住院和因心衰急診就診）、CV死亡及全因死亡的風險均高於非合併HF組受試者。與安慰劑對照組相比，司美格魯肽2.4mg改善了HF患者所有的預設終點結局（MACE，HR 0.72，95% CI：0.60–0.87；HF複合終點，HR 0.79, 95% CI：0.64–0.98；心血管死亡，HR 0.76，95% CI：0.59–0.97；以及全因死亡，HR 0.81，95% CI：0.66–1.00）。並且，不論基線是否合併HF，司美格魯肽2.4mg對所有結局的改善作用呈現一致性獲益（圖6）。
圖6. 司美格魯肽和安慰劑對比對基線合併/不合並HF患者結局影響
此外，在基線合併HFpEF和HFrEF的患者中，司美格魯肽2.4mg對MACE、HF複合終點、CV死亡及全因死亡終點也展現一致獲益（圖7）。
圖7. 司美格魯肽和安慰劑對比對不同HF亞型患者結局影響
此項研究表明ASCVD合併超重/肥胖伴基線HF的患者可從司美格魯肽2.4mg的治療中獲益，並且這種獲益不受HF亞型的限制。值得一提的是STEP-HFpEF[7]和STEP-HFpEF DM[6]兩項研究已經證實司美格魯肽2.4mg可改善肥胖合併HFpEF患者心衰症狀和體力活動受限，這些獲益可能並不僅僅侷限於司美格魯肽2.4mg對於患者體重的減輕，還來自於血流動力學的改善、炎症及其他心血管代謝風險因素的改善作用。
總結和展望
隨著循證證據的不斷累積，GLP-1RA藥物為心血管-腎臟-代謝治療領域提供了越來越多的治療選擇。除了T2DM、肥胖症、心血管疾病及慢性腎臟病領域外，也有研究正在探索GLP-1RAs在代謝相關脂肪性肝炎及神經退行性病變領域的治療效果，我們期待這些結果的發表，臨床應用可以更好地改善患者的生活質量及臨床結局。
專家簡介
周京敏
主任醫師，教授
復旦大學附屬中山醫院心內科副主任
美國心臟病學fellow（FACC），歐洲心臟病學fellow（FESC)
第八、九屆中華醫學會心血管病分會心力衰竭學組副組長
上海醫學會心血管病分會委員兼秘書，心力衰竭協作組組長
上海市中西醫結合學會心血管病分會副主任委員
上海市優秀學術帶頭人
參考文獻：
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