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全球首個且目前唯一的GLP-1RA類口服制劑司美格魯肽片即將登陸中國，以其強效降糖及多重獲益，為T2DM患者帶來全新的和代謝管理選擇。
在全球範圍內，2型糖尿病（T2DM）已經成為一項嚴重的公共衛生挑戰，影響著數百萬患者的身體健康和生活質量。目前，糖尿病患者除透過生活方式干預外，口服亦是控制血糖的有效手段。然而，既往研究資料顯示，我國接受口服降糖藥治療的T2DM患者中，有高達60%的患者並沒有達到糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%的目標[1]。
T2DM患者常合併代謝綜合徵的一個或多個組分，如高血壓、血脂異常、肥胖等，使T2DM併發症的發生風險、進展速度及危害顯著增加[2]。而現有的口服降糖藥很難在優效控糖的同時，改善血壓、血脂、體重等多重代謝因素。
全球首個且目前唯一的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）口服制劑——司美格魯肽片在中國獲得上市批准，為T2DM患者帶來了口服降糖藥物新選擇。本次，“醫學界”特邀復旦大學附屬華山醫院李益明教授和同濟大學附屬第十人民醫院陳海冰教授就糖尿病管理及司美格魯肽片的相關內容進行分享，為廣大同仁帶來前沿的醫學資訊。
舒緩代謝波瀾：糖尿病管理的多維度挑戰
陳海冰教授指出，對於糖尿病患者的治療和管理，除了日常飲食、體重控制以及增加體育鍛煉等基礎措施，降糖藥物是至關重要的手段。從最早的二甲雙胍、胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物，再到近年來的二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑（DPP-4i）和鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑（SGLT-2i），這些藥物的問世解決了許多降糖管理方面的難題。然而，臨床實踐中仍然存在一些亟待填補的空缺。
在臨床工作中，我們觀察到許多糖尿病患者未能實現理想的疾病控制效果。大規模流行病學資料顯示，T2DM患者HbA1c達標率僅為50%[3]，而多重生理指標的綜合控制情況更是不容樂觀，血壓、血糖、血脂等多個指標同時達標的T2DM患者比例不足10%。在這一現狀下，我們迫切需要採取更多措施。
除了血糖控制，我們還需要關注患者合併症的發生和發展情況，降低微血管和大血管病變的發生風險。因此，在降糖過程中，理想策略是在有效降糖的同時兼顧大血管和微血管事件的防治。陳海冰教授表示，基於目前的臨床現狀，我們需要一種藥物，不僅能夠實現安全降糖，還能夠有效管理心腦血管事件，降低死亡風險，同時又不增加患者的藥物使用負擔。總之，面對糖尿病患者的複雜治療需求，我們需要持續不斷地尋求更有效的治療策略，以期在綜合管理中取得更好的效果。
峰迴路轉：SNAC助力司美格魯肽片問世
GLP-1RA不僅降糖效果顯著，單獨使用發生低血糖的風險小，同時兼具減重、降壓、改善血脂譜等多重作用，部分GLP-1RA還能改善患者心血管結局[4]。目前，胰高糖素樣肽-1（GLP-1）成為控糖藥物研發的熱門靶點，由此衍生的GLP-1RA類藥物在T2DM患者實現代謝綜合管理方面具有重要意義[5]。
李益明教授解釋，既往臨床使用的GLP-1RA類藥物都是透過注射途徑給藥，口服給藥對於肽類藥物而言一直是充滿挑戰的難題，因為多肽類藥物在口服給藥途徑中必須克服多個複雜障礙，包括抵抗消化酶、進入各個器官和組織，再作用於相應的受體，這其中的眾多因素常常會阻礙其準確到達作用靶標[6]。
在這其中，大分子量多肽容易在胃部、胰腺等處受到蛋白酶的降解。而藥物在胃腸道的吸收過程也會受到限制，因為藥物在經過胃腸道黏膜層時會被捕獲，同時還要克服胃腸道屏障和酶屏障，以及細胞間和跨膜轉運過程中的分子屏障[6]。此外，口服藥存在首過效應，即藥物經胃腸道吸收後，在透過腸黏膜及肝臟時，可被代謝滅活而使進入體迴圈的藥物顯著減少，導致藥效降低。
在重重阻礙之下，司美格魯肽片作為全球首個且目前唯一口服GLP-1RA類藥物，成功突破了口服給藥障礙，為降糖藥物領域開創了新的可能性。李益明教授闡釋，司美格魯肽片之所以能夠實現口服給藥並在消化道內被有效吸收，這一成就源自一種名為N-（8-[2-羥基苯甲醯基]-氨基）辛酸鈉（SNAC）的小分子滲透促進劑，這種促滲透劑的存在如同在消化道為司美格魯肽創造了吸收的“綠色通道”，同時又為其加裝了抵禦胃蛋白酶降解的“堅固護盾”。
透過SNAC的協助，司美格魯肽片既能實現藥物分子不受胃蛋白酶降解，又能透過胃腸道吸收入血，發揮不亞於注射劑型的降糖作用。這一突破性技術的成功應用，既為糖尿病治療領域帶來了新可能，也為生物製劑口服給藥的研發提供了新啟示。
循證之光：司美格魯肽片單藥治療HbA1c達標率最高達92.3%
在藥物治療領域，循證證據是我們判斷藥物療效和安全性的重要基石。司美格魯肽片作為引人矚目的創新制劑，也得到了循證證據的堅實支撐。在司美格魯肽片的全球3期臨床試驗PIONEER系列研究[7-13]中，對比了司美格魯肽片與活性對照藥物及安慰劑在T2DM患者治療中的療效和安全性，研究結果提示司美格魯肽片可持續改善血糖，降糖效果優於安慰劑和活性對照藥物。
李益明教授對PIONEER 11研究[14]進行了解讀，這項研究聚焦於既往未使用過降糖藥、以中國人群為主的T2DM患者，比較司美格魯肽片單藥治療與安慰劑的有效性和安全性。PIONEER 11研究患者的基線特徵為：男性比例佔55.4%～68.5%、基線平均年齡為51～54歲、平均糖尿病病程1.7～2.7年、平均體重76.6～81.1 kg、平均HbA1c約8.0%。
透過PIONEER 11研究，我們觀察到患者血糖水平明顯下降，司美格魯肽片單藥治療後HbA1c達標率最高達92.3%，這樣的效果在以往的口服降糖藥中很難達到，且司美格魯肽片在有效降糖的同時低血糖發生風險小，治療安全可控。
此外，與安慰劑相比，司美格魯肽片單藥治療不僅能夠有效降糖，對於患者體重管理也具有顯著影響。PIONEER 11研究結果顯示，在第26周時，司美格魯肽片7mg、14mg劑量組體重均顯著降低。李益明教授特別提到，糖尿病的有效管理很大程度上依賴於肥胖、超重患者的體重減輕，改善T2DM患者胰島素抵抗，進而助力血糖水平恢復正常。司美格魯肽片在刺激胰島素分泌的同時，還能增加胰島β細胞的數量和活力，有助於實現T2DM的管理。同時，作為口服制劑，司美格魯肽片使用便捷，有助於提高治療依從性，為患者提供了更優的選擇。
小結
司美格魯肽片的問世標誌著GLP-1RA類藥物在治療T2DM方面邁出了重要一步。其不僅在降糖方面表現出色，還可為血壓、血脂、體重等多個代謝因素帶來積極影響，這種多維度的治療效果為糖尿病患者提供了更為全面的健康管理選擇。同時，突破性的創新技術令GLP-1RA口服給藥成為現實，為患者帶來極大便利。作為全球首個口服GLP-1RA類藥物，司美格魯肽片有望拓展糖尿病治療的一線選擇。
參考文獻：
[1]Gao L, et al. J Diabetes. 2020.
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[8]Rodbard HW et al. Diabetes Care. 2019;42(12):2272–2281
[9]Rosenstock J, et al. JAMA 2019;321:1466–80
[10]Pratley R, et al. Lancet 2019;394:39–50
[11]Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515–27
[12]Pieber TR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:528–39
[13]Zinman B et al. Diabetes Care. 2019;42(12):2262–2271.
[14]Weiqing W, et al. 2022 IDF.
專家簡歷
李益明 教授
復旦大學附屬華山醫院內分泌科主任，主任醫師、教授，博士生導師
中華醫學會糖尿病學分會常委
糖尿病與相關內分泌病學組 組長
糖尿病神經併發症學組副組長
中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會委員
中國老年學和老年醫學學會糖尿病分會副主委
上海市康復協會糖尿病分會主任委員
上海市醫學會內分泌分會副主任委員
上海市中醫藥學會糖尿病分會副主任委員
上海市中西醫結合學會內分泌代謝病專業委員會副主任委員
《JCEM》、《中國糖尿病雜誌》和《中華糖尿病雜誌》編委、
《實用內科學》副主編、《harrisen內分泌學》共同主譯
主要的研究方向為神經內分泌疾病診治、糖尿病神經病變和肥胖胰島素抵抗。承擔各各類課題19項，發表SCI論文120餘篇
專家簡歷
陳海冰 教授
同濟大學附屬第十人民醫院內分泌代謝科主任 主任醫師 博士生導師
亞太痛風聯盟常委
中華醫學會內分泌學分會高尿酸學組委員
上海醫學會內分泌學專委會 副主任委員 及高尿酸血癥學組 組長
中華風溼病學會海協會痛風學組常務委員
主要從事痛風/高尿酸血癥、糖尿病及其慢性併發症的診治與研究
主持國家重點研發計劃子課題1項，國家自然科學基金面上專案5項、歐洲糖尿病基金會資助專案1項
共獲得省部級科技進步獎3項
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