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最近在2023中國品牌節年度人物峰會上，顧均輝老師吐槽尹哥不懂定位，剛講完截至去年10月底華大發了555篇CNNS，又號召大家購買999元的益生菌送899元的腸癌基因檢測。
這段話也引起了大家的熱議，尹哥當然知道這是顧老師為了引話題在開玩笑，並不在意，但也想借這個機會和大家聊聊我們對“定位”的理解。
很多人可能會把高科技的定位理解成做“高階”，把一個東西說得特別的“高大上”，把一款產品做得“遙不可及”，但華大有自己的答案。
我們做的是前沿的生命科學，但我們的使命是“基因科技造福人類”。實際上，人類從科學發現，到技術發明，再到產業發展，每一步走得都很不容易，這個過程中既要有陽春白雪，也需要接得了地氣，畢竟每一個研究、每一個產品，出發點和落腳點都是為了讓人類的生活更美好。如果能把這些頂尖科技的價格做到普惠、做到人人可及，這可能才是科技進步之於人類的最終意義。
尹哥在這次峰會上，提到了前沿的基因檢測技術，它如何發現、與以往的技術有啥不同，感興趣的小夥伴可以接著往下看：
原文標題：除了腫瘤標誌物，我還能用什麼來做癌症早篩？
作者：歐陽穎瑤
“醫生，我想查個腫瘤標誌物。”
在腫瘤科的門診常常能看到這樣一個奇怪的現象：除了規律複查的癌症患者以外，每次總有那麼幾個“患者”，一進門就要查腫瘤標誌物（簡稱“腫標”）。他們的共同特徵：相對年輕、沒啥典型症狀、不在乎錢，但異常焦慮。
△ 來源：澎湃新聞《這屆年輕人，怕死第一名》
講這件事情不是要嘲笑年輕人怕死，畢竟我自己也是個一年做了兩次肺CT和全套胃腸鏡的怕死年輕人。撇開過度檢查之嫌不談，我其實很欣慰，腫瘤標誌物憑藉一己之力將癌症早篩的概念帶進了大眾視野中，只不過用腫標來做篩查，說實話，有用但不多（咱就是說只是單純針對癌症早篩這件事，至於病灶溯源、療效評價還有復發監測那是另外一回事兒）。這玩意兒高了不一定是癌，低了也不一定不是癌。
怕死的年輕人這會兒已經要兩眼一黑了，這些年豈不是做了個寂寞？
言歸正傳，那除了腫標，我們還能用什麼來做癌症早篩？
這事兒還得從癌症篩查的手段說起。如果從成熟度上來區分，我們姑且可以把早篩技術分為兩類，一類是傳統的早篩技術，像是影像學檢查、內鏡檢查，還有腫瘤標誌物，它們的優勢在於發展時間較長、技術穩定且認知到位，有點類似於“old money”，所以在醫療圈子裡無論是應用還是認可度，都已經有了一定的受眾基礎；但缺點也很明顯：相對保守、不夠靈活、對早期篩查效果有限，所以一旦面向我國複雜且基數龐大的篩查場景，就會出現依從性差、執行困難、篩查效率不高等一系列問題。
就像我國沒法像日本、韓國一樣，將胃鏡直接用於全國性的胃癌篩查（咱們國家人多、鏡少、配合難）。即使是因為新冠而為人熟知的肺部CT，在熱度褪去之後，大家似乎也只記住了“白肺”，鮮有人會想起它還是肺癌的首選篩查手段，很多地方的體檢甚至還在做胸片。你問我有啥區別？那就好比胸片拍出來是一塊壓縮餅乾，而CT是拍千層餅。另外，更沒有哪本指南會推薦普查腫瘤標誌物以期發現早期腫瘤，因為它假陽、假陰都高，還很容易增加不必要的心理負擔。
我們太需要一些無創、安全、準確且低費用的新篩查技術了。
這就要提到另外一類，以DNA測序、外泌體、microRNA等新型標記物檢測等為代表的新型篩查技術，它們像是“new money”，發展勢頭猛、創新性和靈活性強，各家產品爭奇鬥豔、新技術層出不窮，但臨床/社會認可度不穩定，行業標準也不夠成熟（畢竟早篩產品也算是琳琅滿目了，可真正落地廣泛應用的又有幾個？）。
雖說新型篩查技術百花繚亂迷人眼，但無論哪種技術手段，它的底層邏輯都是不變的。那就是癌症的發生和存在是生物學現象，一定會有細胞層面到分子層面的變化和特徵，這些“異常”能夠被各種相應的技術直接或間接的記錄，進而分析解讀出來，這就是透過各種組學去窺探癌症存在的證據。而證據鏈的構成，可以是單一組學的“獨角戲”，也可以是多組學的“組合拳”。
先解釋一下組學是啥？
組學（Omics），是指把與研究物件相關的所有因素綜合在一起作為一個“系統”來研究。
研究物件可以是核酸（DNA）、（RNA）、蛋白質，還有化學分子。根據所分析物件的不同，這些組學分別稱為基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學，除此以外還有微生物組學、影像組學、時空組學等新的領域。
△ 來源：蛋殼研究院
那各種組學是怎麼用於癌症早篩的呢？
開個腦洞，假設癌症早篩是在“天池”裡找“水怪”，大家想想有什麼辦法能證明水怪的存在？
“撈到了水怪的身份證、銀行卡、潛水證等等有實名認證的證件（當然也可能是辦的假證）。”——這是基因組學。
“拍到了水怪的兒子在岸邊玩（兒子也不一定是親生的）。”——這是轉錄組學。
“撿到了水怪的脫髮、掉毛（也可能是別的水怪掉的）。”——這是蛋白組學。
“對天池水進行氣息探測找到了與水怪相關的氣味或化學訊號（但不除外是人類的營銷噱頭）”——這是代謝組學。
以上比喻並不嚴謹，但括號裡的內容確實提示了一些問題：那就是如果僅用單一組學反推全域性，往往會遺漏重要資訊，另外背景噪聲過大也導致了證據鏈的可靠性降低。
我不是要抨擊單一組學不行，因為技術本身是沒有優劣之分的，人為賦予的使用場景決定了技術改變世界的方向和可能性。單組學的優勢在於資料量和處理複雜性相對較低、成本投入相對更少（效益另說）。畢竟我們現在討論的是篩查癌症而不是要攻克癌症，除了檢測準確性以外，渠道如何可及、成本是否可控也是需要重點考慮的因素。
就拿基因組學當中的甲基化來說，優點很突出：
• 相比於基因突變，甲基化異常訊號更豐富且往往更早出現
• 可以很好地組織溯源並識別組織分化狀態
• 相比於全基因組甲基化測序，靶向甲基化測序在最低檢測限和成本上都更優秀
這讓甲基化成為目前癌症早篩應用的主流，國內外都已形成多家公司甲基化產品遍地開花的場面（不管效能咋樣，至少先讓市場有產品可用了）。
更何況，技無大小，貴在能精。如果能夠打磨到極致，單組學也是很能打的！
在單癌種上，有ExactSciences的結直腸癌糞便DNA檢測試劑兜兜轉轉歷經三次轉型，從突變+微衛星不穩定性檢測（PreGen/PreGen-Plus），到後來的便隱血+突變+甲基化檢測（Cologuard），最終又迴歸到單純的甲基化檢測（Cologuard2.0/Next-genCologuard）。（BLUE-C前瞻性研究證實Cologuard2.0的敏感性和特異性均較Cologuard有所提升，不愧是少即是多的優秀代表！）
在泛癌種上，也有Grail透過CCGA-1研究證明了甲基化是癌症早篩首選的技術路線並繼續在這條路上死磕到底（這讓我們極有可能在2024年就能看到多癌早篩第一證的誕生）。
也就是說，對於某些癌種或某些應用場景，如果單組學就已經足以解決99%的問題了，咱也沒必要非得跟風再去多加幾個靶點。
但不得不承認，癌症的發生發展是個多維的過程。在更多的情況下，如果只對單一組學的資料進行分析，會給靶點的篩選帶來極大的侷限性，後續資料分析的層次和豐度也不夠系統全面，技術瓶頸確實存在。
一切問題，歸根結底都是數學問題。一個不行，那就做加法甚至乘法試試唄，這就是前面所說的多組學。在單一靶標不足以提供有效證據鏈的時候，多組學整合分析將成為主流發展趨勢。
但多組學絕對不是簡單粗暴、無機性的技術“疊疊樂”，更不是商業公司用來圈錢的“萬金油”。多組學的核心在於“相互關聯”“有機結合”“整體驗證”。重點不在“多”，而在“組學”，如何合理地利用多維度的組學資料，各以所長，相輕所短，從而形成完整的癌症證據鏈，達到“見微知著”的作用才是關鍵。
只不過，從各家公司的多組學佈局來看，當前的早篩多組學技術主要還是基於ctDNA，核心目的是增加檢測維度。例如有的肝癌產品同時檢測ctDNA鹼基突變、ctDNA甲基化以及蛋白標誌物，同類產品同時檢測ctDNA甲基化、複製數異常以及片段化分析。
從綜合多種檢測技術，透過不同層次的優勢互補，進而提高整體檢測靈敏度特異性上來說，這麼幹確實沒毛病。但是，癌症防控的全生命週期資料可不是隻有DNA、RNA、蛋白質和代謝產物（前面也說到了，我們還有微生物組學、時空組學、影像組學等等領域），多組學不應該只在分子生物領域自說自話，它真正要實現的，是多門學科技術在“全人群、全生命週期、全方位”的疾病防控上的和諧統一。
就像華大基因啟動的“13311i”工程，其中“1組”代表一個人的全基因組，“3管”代表對傳統血、尿、便樣本進行的低成本、超高通量的多組學檢測，“3圖”代表低成本、高分辨、多模態的影像學檢測（包括但不限於CT、B超、核磁），“1鏡”代表1套基於內鏡或顯微鏡的臨床閉環檢測，“1數”代表透過可穿戴裝置實時持續獲取的生理狀態指標，“i”-index代表衡量疾病風險的疾病指數（Disease Index）和生命健康指數（Life Index）。透過合規化、標準化、自動化、資訊化、智慧化、規模化的多組學技術平臺，系統全面地評估、監測健康狀態，及時發現疾病早期風險並進行干預，實現主動防控疾病到主動建康的場景提升。特別一提的是，這個體系從一開始就是定位於追求普惠、致力造福更廣大群眾的。
可能有人覺得這種技術體系太過理想，但這確實就是華大現在正在做的事情。透過關聯融合多個組學平臺，實現從微觀上中心法則的分子與功能，到宏觀上病理與影像的貫穿，形成多組學健康狀況評估模型，真正達到對疾病的“早篩、早診、早治”精準防控、有效干預的目的。這個目標並不遙遠，畢竟，預測未來最好的方法就是去創造未來。
最後，尹哥還是要再推薦一下為粉絲朋友推出的“腸久安心大禮包”，即日起，購買999元的華大營養益生菌套裝，即贈送價值899元的華常康®糞便DNA甲基化檢測1份，數量有限，有需要的小夥伴千萬不要錯過~
