我希望未來5年，液體活檢技術可以多一些不同癌種的早期篩查手段，並且被證明確切降低了人群癌症死亡率。如果能做到這個，我會非常高興。
撰文 |凌駿
“一個廣東男性，一生中患的機率大概是1/39。鼻咽癌和一種叫EB的病毒有強相關性，癌細胞中能找到EB病毒的DNA。我原來設想，有沒有可能癌細胞會將病毒DNA釋放到人血漿中，那麼只需要做一個血液檢查，就可以提前預測鼻咽癌。”在2024年1月26日杭州舉行的“2024精準醫學成果轉化與數字化發展交流會”上，中國科學院院士、香港中文大學醫學院副院長盧煜明教授介紹了他近30年來的科研歷程。
2023年11月，盧煜明當選中國科學院院士。截至目前，他已集齊了3大有著“諾獎風向標”之稱的國際獎項：湯森路透引文桂冠獎（化學）、科學突破獎–生命科學獎、拉斯克臨床醫學研究獎。因此被學界視作下一個最有希望斬獲諾貝爾獎的中國科學家。
盧煜明還被譽為“無創產檢之父”，他在2011年向全球推出的突破性“無創性產前診斷（NIPT）”技術，已在超90個國家落地應用，每年為約1000萬名孕婦提供了標準治療的無創產前檢測。
2016 年，我國將 NIPT 技術正式列為臨床體外診斷的正規方式，並出臺相應技術規範。據統計，我國每年先天性致愚致殘缺陷兒佔出生 人口總數 的4%-6%，NIPT的無創傷性避免了侵入性診斷帶來流產、感染等風險，DNA測序技術也保障了檢測的準確率，其臨床應用為全球出生缺陷防治作出了巨大貢獻。
除了廣為人知的NIPT，近年來，盧煜明將研究重心轉向利用血液中存在的遊離癌症DNA進行癌症無創早篩。2017年，盧煜明團隊在《新英格蘭醫學雜誌》發表了超2萬人的鼻咽癌研究，採用液體活檢技術篩查出的陽性案例中，11%最終確診癌症，其中接近50%都是完全可治癒的I期。2020年，團隊又將陽性預測值（PPV）進一步提升至35%。
此外，他和團隊還在研究與人類乳頭瘤病毒（HPV）有關的癌症早期篩查，如宮頸癌和頭頸部癌症，尋找類似的液體活檢方法來分析血漿中的HPV。2022年，盧煜明發布突破性技術FRAGMA，該技術的最終目標是，僅透過採集一點血液樣本，就可以在早期一次性篩查出多種癌症。目前FRAGMA已進入研發轉化過程。
針對相關技術在研發轉化過程中的難點，目前落地的情況，以及未來技術應用的展望，“醫學界”對話了盧煜明教授。
醫學界：無創產前DNA檢測發明已有10餘年，已經是一個很成熟的技術，未來提升空間在哪？
盧煜明：目前NIPT在全球範圍內的應用，主要是常見染色體異常遺傳病的篩查，比如唐氏綜合徵。一些單基因突變遺傳病，比如地中海貧血症，NIPT技術也可以做到很準確，但目前單基因檢測的費用較高，這可能是隨技術不斷成熟需要解決的問題。
NIPT還有一個發展方向，是可以檢測孕婦在懷孕期的一些疾病，比如妊娠毒血病、早產等。
我和團隊還發現了一個很有趣的現象。傳統的NIPT用的是孕婦血液裡短的胎兒DNA片段，比如可能是150個鹼基對。大概兩年前，我們發現血液裡還有一些很長的DNA，可能有2萬個鹼基對，這也意味著它擁有更龐大的遺傳，或者表觀遺傳資訊。我們現在希望在這方面能探索出一些應用前景。
醫學界：既然血漿中有遊離的DNA片段，那它的釋放機制、狀況、代謝途徑等，是否也可以對應到預測人的健康情況？
盧煜明：血漿DNA還有一個研究課題，就是身體不同器官出現細胞死亡後，會釋放DNA到血漿中。那用我們的技術，比如甲基化測序技術，已經可以知道是在哪一個時刻，是血漿中的哪一個細胞死亡釋放出了DNA。
這就使得血漿DNA有應用到疾病預測中的前景，預測某個器官將來會不會出現問題。比如是不是容易發生腦疾病、心臟病等。同時也可以檢測人體有沒有一些潛在感染，比如有哪些細菌的DNA等。
另外，是不是有些細胞本身就會相對活躍地把DNA釋放進血液？這意味著什麼？這也是一個很有趣的研究方向。還有孕婦，孩子出生後兩個小時，血漿中就沒有胎兒DNA了。那人體是怎麼去除這些DNA的？是有專門的水解酶？是腎臟或者肝臟代謝？這些我們也在研究。
醫學界：近年來陸續有研究發表，血液檢測在不同癌種篩查中體現出前景。這個領域現在發展到什麼階段了？僅透過血液檢測就能預測各類癌症，未來是否可能成為現實？
盧煜明：在多種癌症早期檢測(multi-cancer early detection，MCED）上，最著名的就是Grail 公司的產品Galleri，也是透過從血液中尋找遊離遺傳標記物片段，透過抽血就可以檢測50種癌症。我是Grail的聯合創始人，Galleri目前在美國已經開始出售，英國也正在進行一個14萬人佇列的臨床試驗。
但目前該產品的問題是早期篩查靈敏度較低，I期癌症靈敏度只有約24%。同時在經過篩查後，是否轉化成了相關癌種患者的總生存率增加？我們希望幾年後也可以看到這方面資料。
總體來說，目前NIPT用於唐氏綜合徵，準確度超過99%，而對於癌症篩查這個資料是不現實的。癌症有非常多種類、分型、階段。同時和產檢不同，哪個時間點啟動腫瘤篩查可能也沒有標準。所以未來的腫瘤篩查方式，主要還是和臨床上已在使用的腫瘤標記物進行比較，看是不是比原來更精準一點。
我們團隊2017年發表在《新英格蘭醫學雜誌》的那項鼻咽癌研究，也可以給領域一點啟示。首先是試驗樣本量一定要大，我們當時納入了超2萬名受試者。然後對比現有方法，是不是真的把發現癌症的時期提前了，比如後期轉早期，這非常重要。
第三個是死亡率，基於研究篩查結果，陽性人群長期隨訪下來，死亡率是否有大幅下降？我們當時是證明了基於研究結果，和對照組相比，鼻咽癌患者的死亡率降低了10倍。
醫學界：以肺結節篩查為例，它確實提高了人群肺癌的總生存率，但也帶來了過度醫療等問題。你如何看待過多的泛癌種早期篩查會導致過度醫療，或者增加公眾的健康焦慮？
盧煜明：我認為這需要在靈敏度和特異性上做出平衡。即判斷多少人有潛在的假陽性，造成的焦慮以及過度醫療的程度，去對比有多少人因為這些技術提前發現了癌症，挽救了多少生命。
我們在鼻咽癌篩查的研究中還發現了一個現象，當時一部分判斷為假陽性的，其實不是真的假陽性，它是在提示幾年後，這個人患鼻咽癌的機率會逐步增加，這些資料2023年發表 在NEJM Evidence， 我們目前在研究其他癌種是否也有這個現象。如果是的話，那篩查後未患癌的陽性患者，就需要定期、長期地隨訪跟蹤。
前面提到的一次性測50種癌症，在臨床試驗中要逐個證明靈敏度、特異性、陽性預測值、陰性預測值、患者生存率等指標，是非常困難的，十幾萬人的研究也無法涵蓋。這需要每個地方的審批部門，批產品的時候去考慮這一類篩查，是否會讓區域內癌症總體生存率有所提升，相應的衛生經濟學效益如何。
站在這個角度，這個領域還需要再發展5到10年，才能徹底弄清楚。
醫學界：基於基因組學的飛速發展，你認為未來基因測序技術還有哪些發展空間？
盧煜明：目前第三代測序技術，可以直接觀察到基因甲基化現象，也可以做到很長的DNA片段， 為表觀遺傳學研究打開了一條通路。
一個問題是第三代測序技術價格還比較昂貴，這是需要改善的地方。同時我認為我們還需要建立一些大型的DNA資料庫，去研究中國人群在老化過程中，基因組方面有哪些對應轉變，基於這些發現再去開發相應的臨床應用。
醫學界：你多次斬獲業內大獎，學界有不少聲音稱，你是離下一個諾貝爾獎最近的中國科學家。你如何看待這一說法？接下去研究重點將瞄準哪些方向？
盧煜明：拿獎與否是評審委員會的決定，我沒有辦法預估。作為一個科學家，我想唯一能做的，還是努力繼續做好自己的科研工作。
我現在有一半以上的科研精力，都放在癌症相關的研究。我希望未來5年，液體活檢技術可以多發現一些不同癌種的早期篩查手段，包括我們的鼻咽癌液體活檢，如果能在國內成功推出，並且證明確實可以降低患癌人群死亡率，減輕疾病負擔，5年內能做到這個，我會非常高興。
來源：醫學界
責編：田棟樑
編輯：趙 靜
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