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茶鹼，讓呼吸科醫生又愛又恨。
撰文丨師春煥
茶鹼類藥物作為“支氣管舒張劑”在臨床已有超過80年的歷史。因其價廉且易獲得，過去幾十年，國內大小醫院和診所的醫師經常使用茶鹼類藥物治療氣道疾病。
隨著其在臨床中的應用也越來越廣泛，茶鹼“致命”的缺點也逐漸顯現，2023年，南京8個月嬰兒靜脈輸注氨茶鹼後心律異常死亡的事件曾引發人們關注。
圖 新聞截圖
本案例的用藥情況給患者帶來了慘痛的結局。那麼，臨床應該如何安全使用茶鹼類藥物呢？我們一起來看看。
茶鹼的藥理作用
茶鹼類藥物透過非特異性地抑制磷酸二酯酶活性，升高cAMP/cGMP比值，提高細胞內cAMP水平，抑制磷酸二酯酶活性，降低細胞內鈣離子水平，促進鈣離子外流，抑制細胞外鈣離子內流，從而舒張支氣管平滑肌[1]。
並非指南首選治療藥物
由於茶鹼類藥物其不良反應較多、安全性差等原因，特別是在吸入型糖皮質激素和β2受體激動劑廣泛應用於哮喘臨床治療並取得很好的療效後，茶鹼類藥物在哮喘治療中的臨床地位逐漸下降。
國外指南：地位一落千丈
《2022年GINA全球哮喘防治策略》[2]：
氨茶鹼與茶鹼不應在哮喘急性發作時使用，因為有效性與安全性較差，而短效β2受體激動劑（SABA）更為有效，且相對安全。靜脈使用氨茶鹼可伴有嚴重的潛在致死性的副作用，特別是那些已經在服用緩釋茶鹼的患者。成人嚴重的哮喘急性加重，與單用SABA相比，加用氨茶鹼並不能改善結局。
《2023年全球全球倡議（GOLD）管理指南》[3]：
僅在吸入長效支氣管擴張劑不可用或負擔不起時才推薦使用茶鹼用作支氣管擴張劑。另外，不推薦甲基黃嘌呤藥物用於急性加重期慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）管理。
國內指南：還有一定地位，但已退至第三至第四位
由於茶鹼價格低廉，研究結果顯示，茶鹼的代謝有種族差異性，中國人與美國人相比，血漿藥物分佈濃度高，總清除率低。因此，中國人給予較小劑量的茶鹼即可起到治療作用。國內研究結果證實，小劑量茶鹼聯合激素治療哮喘的作用與較高劑量激素療法具有同等療效，而對下丘腦-垂體-腎上腺的抑制作用則比高劑量激素療法弱（證據等級C）。
《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》[4]：對吸入ICS（吸入性糖皮質激素）或ICS+長效β2受體激動劑（LABA）仍未控制的哮喘患者，可加用緩釋茶鹼維持治療。在慢阻肺治療中，緩釋型或控釋型茶鹼口服1~2次/d可以達到穩定的血漿藥物濃度，有一定效果。
《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》[5]：茶鹼聯合LABA對肺功能及呼吸困難症狀的改善效果優於單獨使用LABA。
為什麼茶鹼容易中毒？
1
治療窗窄
茶鹼類藥物治療指數窄，如氨茶鹼的有效血藥濃度範圍為10~20μg/mL，若高於20μg/mL，易出現毒性反應，嚴重者可致呼吸與心跳停止甚至死亡[4]。
2
與其他藥物存在相互作用
茶鹼類藥物被幾種肝細胞色素P450同工酶代謝，最重要的是CYP1A2。茶鹼類藥物與西米替丁、維拉帕米、大環內酯類的紅黴素、羅紅黴素、克拉黴素，氟喹諾酮類的依諾沙星、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等合用時清除明顯受到抑制，可增加茶鹼類藥物血藥濃度和毒性；其它還有一些藥物也會輕度抑制茶鹼清除，包括：別嘌醇、環丙沙星、口服避孕藥及普萘洛爾；吸菸可誘導CYP448的合成，可明顯加快茶鹼的代謝。另外，還有一些藥物輕度誘導此代謝酶從而也可加快茶鹼代謝，包括：苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平和利福平。
3
不良反應多且嚴重
不良反應發生率與血藥濃度密切相關。
①口服可致噁心、嘔吐、腹痛、失眠、震顫、激動、心動過速等；
②劑量過大或靜注太快可致心悸、嚴重心律失常、血壓驟降，嚴重時出心跳驟停或心臟猝死；
③偶見橫紋肌溶解導致的急性腎衰竭和死亡。
血藥濃度>20mg/L時，有毒性反應表現。輕度中毒：噁心、嘔吐、頭痛、不安、失眠及易激動等；中度中毒：除上述反應外，出現心前區不適、心悸、心律失常或呼吸不規則等；重度中毒：可有室性心動過速、精神失常、驚厥、癲癇發作、昏迷，甚至呼吸和心臟驟停。
茶鹼各類衍生物的特點
茶鹼類藥物有多種衍生物，臨床上較為常用的有茶鹼、氨茶鹼、二羥丙茶鹼、多索茶鹼等。
表1 茶鹼類藥物的適應證及特點[6,7]
如何安全使用茶鹼類藥物？
1
正確掌握劑量和注射速度
患者接受茶鹼治療後，必要時進行茶鹼濃度監測。當懷疑患者出現中毒症狀或者患者未達到預期療效時，需要檢測茶鹼濃度。
2
用藥量必須個體化
用藥前充分考慮年齡、性別、病理生理及影響茶鹼血漿濃度的因素。對60歲以上老年人、小兒、肺心病、肝腎功能不全、低血壓及嚴重缺氧的臥床患者應減量。長期用藥者應定時檢查心電圖。
3
注意用藥禁忌及藥物間相互作用
與部分藥物合用時，應調整用量，以防中毒。酒精中毒、心臟病、高血壓、甲狀腺功能亢進、糖尿病、消化性潰瘍、前列腺肥大、肝腎功能不全、妊娠期或哺乳期婦女慎用。
不妨考慮這些替代治療方案
糖皮質激素：最有效的控制哮喘氣道炎症的藥物。慢性持續期哮喘主要透過吸入和口服途徑給藥，吸入為首選途徑。
β2受體激動劑：目前臨床上應用最廣泛的藥物。該類藥物透過啟用β2腎上腺素受體，進而增加cAMP，並功能性拮抗支氣管收縮，使氣道平滑肌舒張。SABA有特布他林、沙丁胺醇；長效β2受體激動劑（LABA）有沙美特羅、福莫特羅等。
抗膽鹼能藥物：透過阻斷M1和M3膽鹼受體，擴張氣道平滑肌，改善氣流受限和慢阻肺的症狀。短效抗膽鹼能藥物（SAMA）有異丙託溴銨；長效抗膽鹼能藥物（LAMA）有噻託溴銨。
《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》[4]，哮喘長期五階梯治療方案中如下圖：
圖 ICS：吸入性糖皮質激素；LABA：長效β₂受體激動劑；SABA：短效β₂受體激動劑；LAMA：長效抗膽鹼能藥物
參考文獻：
[1]李媛,林青.茶鹼類藥物的研究進展及應用[J].中國醫藥指南,2013(4):421-422.
[2] Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevent ion (2022 update) [EB/OL]. [2022-05-25].https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2022/0
5/GINA-Main-Report-2022-FINAL-22-05-03-WMS.pdf
[3] Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (2023 report) [EB/OL]. (2022-11-14) [2023-01-15]. https://goldcopd.org
[4]周新,沈華浩,等.支氣管哮喘防治指南(2020年版)[J].中華結核和呼吸雜誌, 2020, 43(12):26.DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20200618-00721.
[5]王鳳燕,張冬瑩,梁振宇.面向全科醫生的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》解讀[J].中國全科醫學, 2021, 24(29):5.
[6]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知(化學藥和生物製品卷)[M]. 2020年版.
[7] 新編藥物學（第 18 版），人衛出版社。
來源：醫學界呼吸頻道
責編：砍樹
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