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從靶點到成藥，中國first-in-class開啟血糖穩態新時代！
糖尿病是一組以為主要特徵的慢性代謝性疾病，嚴重危害人類生命健康。在人類對抗糖尿病過程中，降糖藥物不斷推陳出新。時至今日，糖尿病治療已不僅僅滿足於控糖，需要尋找可針對血糖穩態系統管理的方案，從而引領人類健康邁向新臺階。
基於此，針對葡萄糖激酶 （GK） 靶點的葡萄糖激酶啟用劑 （GKA） 藥物應運而生。近日，隨著國家醫保局、人力資源社會保障部公佈《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄 （2023年） 》，多格列艾汀被正式納入國家醫保目錄。
為慶祝多格列艾汀順利納入國家醫保目錄並執行，廣泛惠及臨床治療及減輕患者經濟負擔，2024年1月28日，多格列艾汀全國學術會議在全國多地同時成功召開。來自各個省市的頂尖專家就臨床醫生在應用過程中提出的高頻問題進行探討和解答 （圖1） 。
圖1 全國聯動，專家雲集多格列艾汀醫保上市慶典
全新機制，中國first-in-class新藥重磅問世
作為近十年來領域內全新一類降糖藥物，GKA一經問世即引起世界矚目。GKA是作用於GK靶點的降糖新藥，那麼，為什麼選擇GK作為治療靶點呢？
復旦大學附屬華山醫院李益明教授介紹道：“60年前，人類首次次在大鼠肝臟中發現GK，經過60年的深入研究，GK被證實在機體葡萄糖代謝中發揮著維持血糖穩態的關鍵作用[1]。”
GK是血糖調控核心器官細胞內葡萄糖代謝第一個關鍵酶，感知葡萄糖濃度變化並將葡萄糖訊號轉換為各器官響應，開啟後續調糖機制。不同葡萄糖濃度下，GK發揮不同作用：在胰腺中，當血糖升高時，GK刺激胰島β細胞分泌胰島素；當血糖降低時，GK解離，胰島α細胞分泌胰高糖素。在肝臟中，GK根據血糖的變化調控肝糖原的合成與分解。在腸道中，GK能夠根據血糖濃度變化調控腸促胰素分泌，從而調節胰島素與胰高糖素樣肽-1 （GLP-1） 的分泌，達到調控血糖的目的[2-3] （圖2） 。
圖2 血糖調控核心器官在葡萄糖調定點開啟血糖穩態自主調節機制
北京燕化醫院副院長兼內分泌科主任齊林教授指出：“2型糖尿病 （T2DM） 患者普遍存在GK損傷，GK功能顯著降低。GKA藥物多格列艾汀透過作用於胰島、肝臟以及腸道等葡萄糖儲存與輸出器官中的GK靶點，改善T2DM患者受損的GK功能，增加機體對血糖變化的感知能力，改善受損的葡萄糖刺激的胰島素和GLP-1分泌能力以及肝糖原合成能力，從而調控T2DM患者血糖達標率。”
可是，自發現GK靶點至今，GK靶點藥物研發僅有多格列艾汀嗎？GKA藥物為何只有多格列艾汀成功上市獲批？
當然不是！實際上，自2000年以來，GK藥物靶點成為眾多藥物研發公司的熱點。GKA相關化合物結構超過70個，全球曾有多款超過100項的專利申請，但都未開發成功[4]。
那麼，是什麼阻礙了GKA藥物的研發？
低血糖是GKA藥物研發的最常見障礙之一，這通常是由於GKA活性過強導致。武漢協和醫院黎慧清教授分享：“2023年美國糖尿病協會 （ADA） 會議報道了一項GKA藥物對比研究[5]，結果顯示，MK-0941 （一款GKA） 因活性過強而容易導致低血糖，而在高血糖狀態下降糖效果不佳。與之對比，多格列艾汀啟用GK的作用呈葡萄糖濃度依賴性，從而能保持對高血糖的靈敏度，同時降低低血糖發生風險。”
精妙設計，智勇者成功成藥脫穎而出
那麼，多格列艾汀是如何實現成功成藥的呢？這歸功於多格列艾汀科學出色的藥代動力學設計。
廣州市紅十字會醫院冉建民教授對此作出了詳細闡釋：“GK之所以能夠感知葡萄糖濃度的變化，與其酶動力學特徵有關。GK作為己糖激酶家族中獨特的單體變構酶，與其底物葡萄糖在酶動力學上存在正協同作用，GK活性隨底物濃度的升高而升高[6-9]。”
GK關鍵的三個酶動力學引數分別為：最高酶反應速率 （Vmax） ，到達50% Vmax時的底物濃度 （S0.5） ，以及Hill係數。GKA可透過改變GK關鍵的三個酶動力學引數，達到底物親和力和酶結合速度的平衡，保證GK在恰當的葡萄糖濃度範圍被啟用，最大限度地恢復GK生理活性的水平，發揮藥效，同時避免低血糖的發生。活性太高或太低都會導致藥物研究失敗[6-9]。
保定市第一中心醫院張雲良教授表示：“過去二十年，有許多GKA進入臨床研究，但是僅有多格列艾汀在研發過程中，透過嚴格設計及篩選，找到了多個引數的理想區間，修復至接近正常人體但不過度啟用的狀態。”張雲良教授還介紹，“多格列艾汀的Vmax的變化倍數 （β） 為1.4左右，說明葡萄糖激酶催化效率達到葡萄糖增敏效果；S0.5的變化倍數 （α） 為0.0071，說明僅略微降低S0.5，使在相同的濃度時適當提升糖與GK的親和力；Hill係數變化小，接近野生型GK，維持了GK葡萄糖感測器功能 （圖3、4） 。”
圖3 不同GKAs作用下GK酶動力學曲線圖
圖4 不同GKAs作用下GK酶動力學關鍵引數
重慶大學附屬中心醫院鄧武權教授對此評價道，“正是基於優秀的酶動力學特徵，多格列艾汀表現出良好的藥理作用，可在發揮調節血糖穩態作用的同時儘量避免低血糖發生，最終成功成藥並上市[10]。”
南京鼓樓醫院沈山梅教授對多格列艾汀的成藥歷程讚許道，“多格列艾汀的研發吸取了前人失敗的經驗，其研究團隊始終以患者的臨床需求為中心，堅持嚴謹的科學態度，共同實現了這款全球首創新藥的成功開發。”
醫保新成員深入臨床，展望未來
作為目前首個也是唯一一個成功研發並上市的GKA藥物，其納入醫保意味著全新一代降糖藥物為我國糖尿病患者帶來了治療新選擇。未來多格列艾汀在臨床的廣泛應用將推動我國糖尿病治療從傳統的控糖模式向血糖穩態管理的轉變。對此，會上專家學者們對多格列艾汀在糖尿病治療中的影響力進行了深切展望：
齊林教授：first-in-class藥物多格列艾汀展現了中國智慧，有望改變糖尿病治療格局，期待多格列艾汀的“2.0/3.0版本”的升級迭代，為臨床帶來更多獲益。
瀋陽醫學院附屬第二醫院時藝珊教授：中國有1.4億糖尿病患者，糖尿病防治形勢依然嚴峻。多格列艾汀作為一種新的治療手段，期待臨床廣泛應用，助推“健康中國2030”中T2DM患者血糖達標計劃的實現。
黎慧清教授：隨著多格列艾汀上市並納入醫保深入臨床，期待中國新藥改變糖尿病患者結局，見證糖尿病治療的跨越性變革。
李益明教授：創新藥多格列艾汀滿足糖尿病患者臨床需求，是中國內分泌醫生和億萬糖尿病患者控糖新選擇，納⼊醫保將顯著減輕患者經濟負擔，降低疾病帶來的危害和治療成本。
冉建民教授：醫藥創新在人類與疾病抗爭的過程中具有里程碑意義，多格列艾汀透過創新機制，重塑T2DM患者血糖穩態，彌補臨床空白，向世界展示了中國智慧。
張雲良教授：多格列艾汀與時俱進，精準滿足臨床需求，有望成為糖尿病治療的重要突破口。
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PP-HUA_DOR-CN-0242-1
多格列艾汀簡短處方資訊
【藥品名稱】
通用名稱：多格列艾汀片
商品名稱：華堂寧
英文名稱：Dorzagliatin Tablets
【成份】本品主要成份為多格列艾汀
【適應症】本品適用於改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。單藥：本品單藥可配合飲食控制和運動，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。與鹽酸二甲雙胍聯合使用：在單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，本品可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。使用限制：本品不適用於治療1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高滲狀態。
【用法用量】本品推薦劑量為75mg，每日兩次，早餐前和晚餐前1小時內任何時間服用。詳見說明書。
【不良反應】與本品有關的發生率≥0.5%的不良反應主要有：升高（0.9%），肝酶升高（0.7%），轉氨酶升高（0.7%），γ-谷氨醯轉移酶升高（0.5%），高甘油三酯血癥（1.1%），血脂異常（0.5%）。詳見說明書。
【禁忌】對本品中任何成份有過敏者停用。
【注意事項】
1.本品臨床試驗中未見藥物引發肝損傷事件發生。部分患者使用本品後可能會出現丙氨酸氨基轉移酶和/或天門冬氨酸氨基轉移酶的輕度上升，但多數為一過性。詳見說明書。
2.部分患者可能會出現甘油三酯輕度上升，但不隨治療時間的延長而進一步升高。詳見說明書。
3.本品在臨床試驗中發生與治療相關的高血壓不良反應發生率低（安慰劑0.3%，本品0.1%）。詳見說明書。
4.部分患者使用本品後可能會出現尿酸輕度升高，但不隨治療時間的延長而進一步升高。詳見說明書。
5.已完成的研究未見使用本品增加對心血管有臨床意義的影響的風險。詳見說明書。
6.本品臨床試驗中未報告酮症酸中毒的不良反應。詳見說明書。
【藥物分類】處方藥
【藥品上市許可持有人】
【生產企業】
企業名稱：上海迪賽諾醫藥集團股份有限公司
生產地址：中國（上海）自由貿易試驗區張衡路1479號【說明書版本】
核准日期：2022年9月30日
修改日期：2023年5月6日
關於本產品完整的處方資訊請參閱產品說明書。
參考文獻：
[1]SALAS M, VINUELA E, SOLS A. INSULIN-DEPENDENT SYNTHESIS OF LIVER GLUCOKINASE IN THE RAT. J Biol Chem. 1963;238:3535-3538.
[2]Matschinsky FM, et al. Frontiers in Physiology. 2019;10:148-163.
[3]陳力. 藥學進展 2016,40(3):161-167.
[4]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1759219311691005931&wfr=spider
[5]Doliba NM, et al. Dorzagliatin, a Glucokinase Activator, Restores Glucose-Sensing in Type 2 Diabetic Human Islets. Presented at ADA2023. 293-LB.
[6]J Grimsby. Curr Top Med Chem . 2008;8(17):1524-32.
[7]Ramakanth Sarabu, et al. J Med Chem . 2012 Aug 23;55(16):7021-36.
[8]Qian Gao, et al. Medicine (Baltimore) . 2021 Oct 8;100(40):e27476.
[9]餘剛. 葡萄糖激酶啟用劑研究進展. 藥學進展 2016(3):168-177.
[10]YQ Shan, L Chen, et al. Dorzagliatin differentiates from early generation of glucokinase activators: an enzyme kinetics study. Poster: 1151-P, American Diabetes Association (ADA) 79th Scientific Sessions, June 7-11, 2019, San Francisco, USA.
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