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攻城難，守城也難！研究人員發現，在成功減重後，人體的脂肪細胞仍攜帶著肥胖的“記憶”並長期存在。“復胖”在所難免？
撰文丨曉麗
減重不易，守住減重成果也不易！畢竟，體重管理是長期主義，並非一朝一夕之功。
在為體重反彈懊惱不已嗎？其實，體重反彈可能錯不在你！而是身體已經“記住了”你的胖，導致“復胖”在所難免。
近日，國際頂尖學術期刊Nature釋出了一篇題為Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss（脂肪組織在減重後保留了對肥胖的表觀遺傳記憶）的研究論文（圖1）。
這項由蘇黎世聯邦理工學院完成的研究表明：
在成功減 重後，人體的脂肪細胞仍攜帶著肥胖的“記憶”——表觀遺傳致胖記憶（Epigenetic obesogenic memory），這種“記憶”是因為肥胖的經歷導致了表觀基因組變化，從而影響了脂肪細胞的一系列基因表達。
更重要的是，這種表觀基因組變化會在體重降至健康水平後仍長期存在，這一發現有助於解釋為什麼減 重後很難保持健康體重。
小鼠實驗也發現，“胖過”的脂肪細胞會傾向於吸收更多的糖和脂肪，一旦接觸高脂食物就會讓小鼠以更快的速度“復胖”。
圖1 論文題圖
為了揭示體重減輕後為何如此迅速地反彈，研究者們是怎樣一步步揭開謎題的呢？
第一步：減重手術後，脂肪細胞的基因表達仍然顯示肥胖相關模式
▌研究方法和研究過程：研究團隊分析了一組重度肥胖人群的脂肪組織，以及一組從未肥胖的對照組人群的脂肪組織。其中肥胖人群透過減重手術實現成功減重，2年後體重指數（BMI）至少下降了25%。研究團隊對受試者的白色脂肪組織進行單核RNA測序（snRNA-seq）分析，在單細胞水平分析基因轉錄水平的變化。
研究中使用的人類脂肪組織樣本來自MTSS、LTSS和NEFA三項減重手術相關的臨床研究，有手術前（T0）和手術後2年（T1）兩個時間點取得的皮下脂肪（scAT）和網膜脂肪（omAT）兩種樣本。健康體重者的資料作為對照組。
▌研究結果：snRNA-seq結果顯示，omAT樣本中存在18個細胞簇，細胞組成在T0和T1之間並沒有顯著差異，但許多在T0時的差異表達基因（DEG）在T1時仍舊是失調的；scAT中也觀察到了類似的結果。進一步分析顯示，脂肪細胞代謝和功能相關通路的基因表達下調，而纖維化和凋亡相關通路的基因表達上調（圖2）。
也就是說，肥胖誘導的脂肪組織細胞轉錄變化，在減重後也沒能恢復原狀。他們的體重減輕了很多，但脂肪細胞的基因表達情況仍然顯示出肥胖相關模式。
研究團隊表示，目前還不清楚人體對肥胖的“記憶”會持續多久。這種“記憶”可能會在一段時間後消失，但我們還不知道這一段時間具體是多久。
圖2 肥胖誘導的脂肪組織在減重手術後仍然保留了細胞轉錄變化
第二步：小鼠研究與人類研究結果一致，並且長期肥胖造成的“胖記憶”影響更強
為了進一步驗證以上結論，研究團隊透過高脂飲食構建了肥胖小鼠模型，然後讓這些肥胖小鼠減重。在這些小鼠變瘦幾個月後，研究團隊發現，與人類研究結果一致，它們的表觀基因組改變仍持續存在（圖3），就好像這些脂肪細胞“記得”自己曾在一個肥胖的身體裡一樣。
▌研究方法：研究者先給小鼠餵食高脂飲食，使其在一定時間內長胖，再將食物改回低脂，讓它們在4-8周內減重至正常體重。
▌研究結果：與人類組織的測序結果一致，小鼠的附睪脂肪細胞中，肥胖導致的差異表達基因在減重後仍持續存在。上調的包括溶酶體活性、細胞凋亡和其他炎症途徑相關基因，表明存在內質網和細胞應激；下調的主要是脂肪代謝相關基因，說明減重後仍存在脂肪組織的潛在功能障礙。
有意思的是，研究者注意到，在餵食高脂飲食時間更長的小鼠中，沒有任何差異表達基因在減重後恢復正常表達，情況比餵食高脂飲食時間較短的小鼠更嚴重。研究者認為，這說明長時間的肥胖造成的“胖記憶”影響是更強的。
研究者對“胖記憶”的成因進行了分析，確定主要是表觀遺傳在作怪。減重後57%-62%的下調差異表達基因和68%-75%的上調差異表達基因都可以被表觀遺傳解釋。
圖3 減重後的附睪脂肪組織轉錄變化仍然存在
第三步：“胖記憶”的負面影響——體重反彈更快
為了更好地理解這種“記憶”的影響，研究團隊分析了肥胖後又瘦下來的小鼠的脂肪細胞。研究發現這些細胞吸收的糖和脂肪比對照組小鼠（從未肥胖過的小鼠）脂肪細胞更多，在高脂飲食模式下，之前肥胖過的小鼠比對照組小鼠的體重增加得更快（圖4），也就是說，成功減重後，一旦放開飲食限制，體重反彈得會更快。
圖4 “胖記憶”使脂肪細胞和小鼠對致胖刺激的反應加速
研究者最後總結：小鼠脂肪細胞和可能的其他細胞型別中存在“致胖記憶”，這主要是基於穩定的表觀遺傳變化。這些變化似乎為細胞在致胖環境中的病理反應做好準備，導致了節食中常見的、有問題的“溜溜球”效應。在未來，針對這些變化可以思考如何改善長期體重管理和健康結果。
現在看來，體重管理的重中之重仍然是“關口前移”，防止超重/肥胖的發生呀！畢竟，一旦胖了，身體可是會“記住”的。
參考文獻：
[1]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03614-9
責任編輯丨小林
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