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從最初的診斷開始為患者謀求個體化治療。
整理：鹿其臨
稽核：畢豔教授
2024年11月13至16日，中華醫學會糖尿病學分會第二十六次學術會議（CDS 2024）於南京盛大召開，專家齊聚一堂，內容精彩不斷。在14日的“脂肪肝與糖尿病”專題研討中，來自南京大學醫學院附屬鼓樓醫院的畢豔教授為我們帶來了“代謝相關脂肪性肝病（MASLD）分型診斷的思考與探索”的專題分享。醫學界特將此次分享中的精彩內容整理成文，以饗讀者。
脂肪肝導致多種肝內、肝外併發症，亟需分型診斷指導個體化治療
畢豔教授介紹，脂肪肝是一種以肝細胞內脂質過度沉積為特徵的慢性代謝性疾病，可伴或不伴小葉炎症、肝細胞氣球樣變及纖維化。其疾病譜廣泛，涵蓋從單純性脂肪變性到脂肪性肝炎，最終可能發展為肝硬化、肝細胞癌。除了肝臟相關併發症外，脂肪肝還是多種肝外疾病的重要危險因素，包括肝外惡性、心腦血管疾病、認知功能損傷、慢性腎臟病以及2型糖尿病（T2DM）。
MASLD是指存在一個或多個心血管代謝風險因素且無過量酒精攝入的脂肪性肝病，其與T2DM、超重或肥胖、代謝功能障礙密切相關。我國的MASLD發病率逐年升高，並且呈現年輕化趨勢，已成為我國最常見的肝臟疾病。因此，有必要對MASLD進行早診早治。
延展閱讀：脂肪肝的罪魁禍首不是脂肪？別忽略了這個……（掃碼學習）
美國臨床內分泌醫師學會（AACE）和美國肝病學會（AASLD）提出脂肪肝及纖維化診斷路徑包括以下三步：
第一步：高危人群篩查
包括肥胖、代謝綜合徵組分、糖尿病前期或T2DM、影像學檢查提示的肝脂肪變性及超過6個月的轉氨酶持續升高。
第二步：肝臟脂肪病變診斷
目前，脂肪肝的診斷金標準是有創的肝臟活檢，無創診斷技術包括影像學，如磁共振質子密度脂肪分數和受控衰減引數，以及基於血液學的無創診斷指數。
第三步：肝纖維化風險篩查
聯合纖維化4（FIB-4）指數、磁共振彈性成像或增強肝纖維化指數對患者的纖維化風險進行分層。
畢豔教授介紹，MASLD患者的綜合管理策略包括診斷、分型和治療。其中，分型可以基於病因或預後對疾病進行識別和分組。針對具有不同風險特徵的人群實施分層預防與治療，有助於延緩疾病進展及併發症的發生。目前，根據肝臟病理特徵，MASLD可分為代謝相關脂肪肝、代謝相關脂肪性肝炎、代謝相關脂肪性肝纖維化及代謝相關脂肪性肝硬化。然而，由於MASLD患者的預後差異顯著，且肝內病變進展與肝外結局並不總是平行，這種分型方式難以全面反映疾病的預後特徵。
識別分型，助力預後
近年來，一些研究已嘗試基於代謝特徵識別具有不同預後的脂肪肝亞型。然而，對於肝內及肝外併發症的系統性風險分層，現有分型研究尚不夠明確。因此，臨床亟需一種針對MASLD患者肝內外不良事件風險的預後分型診斷體系，以指導風險分層管理，最佳化肝內外不良事件的預防和治療策略。
畢豔教授團隊在肝活檢人群中開發出一種新的特徵篩選演算法，篩選出6個臨床指標[年齡、身體質量指數（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯和葡萄糖指數、膽固醇（TC）/（HDL）、γ-谷氨醯轉移酶（GGT）/血小板（PLT）]對MASLD患者進行聚類分型，並在兩個外部佇列（年度體檢佇列、NHANES-III佇列）中進行驗證，確定了4個可在不同人群中穩定分組的 MASLD 患者亞型。
這4種亞型被命名為：
亞型1“心血管疾病低危亞型”（佔41%，心血管疾病風險較低）
亞型2“肝纖維化高危亞型”（佔26%，顯著肝纖維化風險較高）
亞型3“‘心腎’高危亞型”[佔19%，心血管疾病風險非常高，慢性腎臟病（CKD）風險較高]
亞型4“‘心肝腎’高危亞型”（佔14%，心血管疾病及CKD風險較高，顯著肝纖維化風險非常高）
畢豔教授指出：
心血管疾病低危亞型患者的臨床特徵為體脂率高，皮下脂肪分佈較多、內臟脂肪分佈最少；
肝纖維化高危亞型患者的臨床特徵為脂代謝紊亂、肝酶升高；
“心腎”高危亞型患者的臨床特徵為肌肉質量低、慢性系統性炎症；
“心肝腎”高危亞型患 者的臨床特徵為嚴重的胰島素抵抗、腹型肥胖、T2DM、肝酶升高。
此外，團隊在肝活檢人群中發現，PNPLA3、TM6DF2和MBOAT7基因的突變率顯著升高，遠高於全球平均水平。這些突變位點被認為與脂肪肝的易感性密切相關，並與脂肪性肝炎、脂肪肝相關肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌的發生高度關聯。在本研究中，亞型2和亞型4患者中攜帶這些風險位點的比例更高，且其肝臟病理進展（包括重度脂肪變、顯著肝纖維化和脂肪性肝炎）更為嚴重。
多學科協作實現短期目標和長期治療目標
除了充分利用診斷分型，MASLD的管理還需透過多學科協作來實現短期和長期治療目標：
短期目標：合理減重（減少體脂含量並防治肌少症）和改善胰島素抵抗，防治代謝綜合徵和T2DM；
長期目標：緩解脂肪性肝炎和逆轉纖維化，減少肝硬化和肝癌的發生風險，減少心血管疾病等慢病發生的風險。
此外還需注意降低非肝臟惡性腫瘤的發生風險。
MASLD的綜合治療包括手術治療、藥物治療和生活方式干預（見圖1）。畢豔教授強調，透過生活方式干預管理體重對改善預後至關重要。對於超重/肥胖患者，制定明確的減重目標具有顯著影響。一般而言，體重減輕幅度越大，肝臟組織學及心臟代謝狀況的獲益越明顯，但仍需進行個體化風險評估。
具體目標包括：
體重減輕≥5%可改善脂肪肝；
減重7%-10%有助於改善炎症；
減重≥10%可有效改善纖維化。
圖1 MASLD的綜合治療方法
小結
MASLD不僅會導致肝纖維化、肝硬化等肝內病變進展，還與2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病等多種代謝性疾病密切相關，早期開展預後分型診斷，為制定個體化治療方案和目標提供了重要依據。在明確分型後，透過多學科協作，制定科學的減重目標和綜合治療方案，旨在降低疾病進展及相關併發症的發生風險，改善患者的生存結局。
責任編輯丨小林
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