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進行ALK-TKI臨床決策時，患者和醫生會考慮哪些因素？
2007年，間變性激酶（ALK）基因重排首次被確定為非小細胞肺癌（NSCLC）的致癌驅動基因；約5% NSCLC患者中發現了ALK基因陽性，常見於年輕、無吸菸史、女性腺癌患者，截至目前為止，已發現的ALK基因融合方式有90多種，其中以V1（EML4的13個外顯子斷裂）和V3變體（EML4的6個外顯子斷裂）最為常見[1,2]。
自2011年首個ALK酪氨酸激酶抑制劑 （ALK-TKI）克唑替尼獲批上市以來，十餘年間，ALK陽性NSCLC的治療已發生翻天覆地的改變。目前，ALK陽性NSCLC已有一/二/三代ALK-TKI獲批上市（克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克），相關臨床研究廣泛開展 [1] 。
其中，國際、多中心、開放標籤、III 期CROWN 研究探索了洛拉替尼 vs 克唑替尼治療既往未經治療的晚期 ALK 陽性 NSCLC 患者的療效與安全性（n = 296）。研究共入組 296 例ALK陽性NSCLC患者，按照1：1的比例隨機分組接受洛拉替尼（100mg，每日一次；n = 149） vs 克唑替尼（250mg，每日兩次；n = 147）治療。主要終點為獨立評審委員會評估的無進展生存期（PFS）；次要終點包括研究者評估的PFS、獨立評審委員會評估的客觀緩解率（ORR）和顱內ORR（IC-ORR）、總生存期（OS）、安全性等。結果顯示，洛拉替尼組 vs 克唑替尼組的中位隨訪時間分別為60.2 個月 vs 55.1 個月，對比克唑替尼（9.1個月），洛拉替尼一線治療ALK陽性NSCLC的中位PFS尚未達到，但已超過60個月；洛拉替尼組的5 年PFS率高達 60%，遠高於克唑替尼組的8%，對比克唑替尼組，洛拉替尼組可降低81%疾病進展或死亡風險（HR=0.19）。與此同時，洛拉替尼顱內療效優異：基線伴腦轉移（BM）患者的顱內ORR高達92%，顱內完全緩解（CR）率高達58%，基線無BM患者的5年無顱內進展率高達96%，僅4%的患者出現顱內進展，HR低至0.05。基於此，洛拉替尼成為ALK陽性NSCLC一線治療的優選方案，引領ALK陽性NSCLC一線治療“新紀元” [3] 。
但在臨床上，由於當前缺乏對比各ALK-TKI的III期頭對頭臨床研究，醫生在進行臨床決策時往往基於患者的偏好、中樞神經系統（CNS）疾病、可用性、價格和毒性等因素，真實世界中關於療效對比的證據及相關調查資料可能有助於未來的臨床決策 [1] 。
2024年9月結束的世界肺癌大會（WCLC）上公佈了一項研究，在美國的150 名腫瘤科醫生和151例患者中進行了調查，深入分析了患者和醫生在一線治療中選擇 ALK-TKI 的考量因素 [4] 。本文特對該研究結果進行解讀，為臨床帶來參考。
患者和腫瘤學家對於 ALK-TKI 治療 ALK 陽性晚期 NSCLC 的偏好[4]
研究背景
該研究旨在 瞭解美國患者和腫瘤學家對ALK-TKI 一線治療ALK陽性NSCLC的關鍵偏好，以及關於治療獲益與風險之間的 權衡。
研究設計
這項線上離散選擇試驗（DCE）納入接受ALK-TKI治療的ALK陽性晚期NSCLC患者，以及進行臨床決策的腫瘤學家。該DCE透過回顧所有11例ALK -TKI研究文獻，進行30次定性訪談，以及透過包括腫瘤學家和患者在內的諮詢委員會獲取資訊。
該研究主要從8個方面進行評估：3年肺癌控制機會（3年PFS率）、3年阻止BM進展、3年腦轉移控制、代謝事件、體重增加、CNS影響、疲勞/虛弱、肌肉和骨骼疼痛。採用混合logit模型進行分析DCE反應。計算相對屬性重要性（RAI）分數，其總和為100%，表示將每個屬性從最差水平提高到最佳水平對整體治療偏好的相對影響。與此同時，該研究還計算了參與者接受治療相關風險所需3年PFS率的最小獲益改善。
研究結果
該研究共計有151例ALK陽性NSCLC患者和150例腫瘤學家參與其中。患者的平均年齡為58.5歲（52歲 - 65歲），大多數為男性患者（65%）。超過一半（55%）患者伴腦轉移，並接受一線治療（50%）。大多數腫瘤學家在公立醫院（43%）或社群醫院（31%）執業，並且在腫瘤學領域獲得委員會認證超過5年（89%）。
RAI評分（圖1）顯示，對於患者和腫瘤學家而言，治療獲益大於風險，在患者選擇中佔84%，在醫生選擇中佔68%。27%患者認為預防腦轉移發展最為重要，而對於腫瘤學家（37%）而言，PFS最為重要。為了補償中度疲勞和中度肌肉和骨骼疼痛的風險增加，患者需要透過治療分別將3年PFS率增加5.0%和4.5%，幾乎是代謝事件或體重增加風險所需的四倍。腫瘤學家要求3年PFS率至少改善3%才能接受肌肉或骨骼疼痛風險或代謝事件。腫瘤學家需要比患者多三倍的3年PFS率增加來接受代謝事件增加的風險。
圖1. 相對重要性——ALK陽性NSCLC患者和腫瘤學家
研究結論
瞭解腫瘤學家和ALK陽性NSCLC患者關於治療決策的權衡因素，可能有助於在ALK陽性晚期NSCLC的一線治療中共同決策。ALK陽性NSCLC患者和腫瘤學家都願意接受風險以換取治療獲益。
參考文獻：
[1].Grace Chazan, et al. Transl Lung Cancer Res. 2023 Feb 28;12(2):369-378
[2].田紅霞,張緒超. 第三代ALK抑制劑洛拉替尼的耐藥機制及其相關研究進展 [J]. 循證醫學.2024；24 (03)：178-192
[3].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409
[4].H. Le, et al. 2024 WCLC. Abstract#P1.12B.05
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