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ESMO大會KRAS靶向治療進展分享
KRAS是非小細胞肺癌（NSCLC）等實體瘤中常見的致癌基因，其靶向藥物治療研究進展緩慢，一度被認為是一個“不可成藥”的靶點。近年來，對KRAS轉化機制的深入瞭解、KRAS靶向藥物的研發，促進了KRAS突變NSCLC治療領域的蓬勃發展。2024年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會中，公佈了眾多可能對NSCLC臨床實踐產生重大影響的研究資料。本文擷取2項關於KRAS突變NSCLC的靶向治療臨床研究以饗讀者。
01
一項單中心、開放標籤、單佇列研究：曲美替尼聯合安羅替尼治療KRAS非G12C突變NSCLC[1]
KRAS非G12C突變NSCLC患者臨床治療方案仍然是一個巨大的挑戰，在KRAS非G12C突變NSCLC的臨床前研究中，曲美替尼聯合安羅替尼透過抑制MEK/RTKs訊號通路顯示出初步活性。該研究旨在探索曲美替尼聯合安羅替尼治療KRAS非G12C突變NSCLC的療效和安全性。
研究設計
從2021年4月13日至2023年5月13日，該Ⅰ期研究招募了KRAS非G12C突變晚期NSCLC患者。本次分析的資料截止日期為2024年3月26日。試驗分為兩個部分，包括Ⅰa期和Ⅰb期。入組患者接受曲美替尼和安羅替尼治療，每日口服一次。Ⅰa期的主要終點是確定推薦的Ⅱ期劑量（RP2D），Ⅰb期的主要終點是評估客觀緩解率（ORR）。次要終點包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、總體持續緩解時間（DOR）和不良事件（AEs）。
研究結果
Ⅰa期包含13名患者，結果顯示RP2D為曲美替尼（2mg）聯合安羅替尼（8mg），ORR為69.2%，中位PFS為6.9個月，DCR為92%，≥3級AEs發生率為23%。Ⅰb期包含20名患者，結果顯示曲美替尼（2mg）與安羅替尼（8mg）聯合治療的高效性，ORR為65%，中位PFS為11.5個月，DCR為100%，中位DOR為9.3個月，≥3級AEs發生率為35%。Ⅰa期與Ⅰb期（33名患者）的綜合分析表明，ORR為66.7%，中位PFS為10.3個月，DCR為97%，中位DOR為9.3個月，≥3級AEs發生率為30%。
結論
曲美替尼和安羅替尼聯合治療為KRAS非G12C突變NSCLC患者提供了一種潛在的聯合治療策略。
02
KRYSTAL-12研究探索性分析結果：Adagrasib是既往經治的KRAS G12C突變NSCLC患者（包括基線有腦轉移的患者）的有效治療方案[2]
Ⅲ期KRYSTAL-12試驗 [3] 證實，在既往經治的KRAS G12C突變區域性晚期或轉移性NSCLC患者中，與多西他賽相比，Adagrasib治療使PFS有統計學差異顯著和有臨床意義的改善，ORR也顯著提高。本次報告了基線腦轉移患者和無腦轉移患者的探索性分析結果。
研究設計
這項研究納入了453名接受過鉑類化療和抗PD（L）1治療的KRAS G12C突變區域性晚期/轉移性NSCLC患者。入組患者按2:1的比例隨機接受每天兩次口服600mg Adagrasib或每三週靜脈注射75mg/m 2 的多西他賽。治療後神經系統穩定的基線腦轉移患者可參與研究，共114名患者（25.2%）有基線腦轉移，其中Adagrasib組78例，多西他賽組36例。
研究結果
在有基線腦轉移的患者中，Adagrasib組中位顱內至疾病進展時間（TTP）為18.6 個月，多西他賽組無法評估。
圖1. Adagrasib組和多西他賽組的顱內TTP
中位隨訪 7.2 個月時，在基線有腦轉移的患者中，Adagrasib組的中位PFS為4.4個月，多西他賽組為2.9個月；在基線無腦轉移的患者中，Adagrasib組為的中位PFS為5.9個月，多西他賽組為3.9個月。
圖2. 基線有腦轉移和基線無腦轉移人群的PFS
此外，有基線腦轉移的患者中，Adagrasib組的ORR高於多西他賽組（26.9% vs 2.8%）；在無基線腦轉移的患者中，Adagrasib組的ORR也高於多西他賽組（33.6% vs 11.2%）。在有基線腦轉移和無基線腦轉移的患者中，Adagrasib組的中位DOR也更長，分別為7.4個月vs 5.4個月、8.3個月vs 5.4個月。
在安全性方面，有腦轉移的患者中，Adagrasib組94%的患者、多西他賽組86%的患者出現治療相關不良事件（TRAEs）；在無腦轉移的患者中，Adagrasib組和多西他賽組分別有94%和87%的患者出現TRAEs。共有5例與治療相關的死亡，4例在無腦轉移的Adagrasib組患者中，1 例在有腦轉移的多西他賽組患者中。
結論
Adagrasib在治療後神經系統穩定的基線腦轉移患者中，顯示出比多西他賽更好的顱內療效。Adagrasib組的ORR、DOR和PFS與多西他賽組相比更高，無論是否存在基線腦轉移。腦轉移、無腦轉移人群的安全性資料與所有隨機患者一致。總之，上述結果明確強化了Adagrasib作為KRAS G12C突變NSCLC患者（包括有基線腦轉移患者）的有效治療選擇。
結 語
受限於KRAS的難成藥性，多年來KRAS突變患者的治療僅限於傳統化療。隨著肺癌靶向治療進入精準診療時代，KRAS蛋白結構也不斷被深入研究，新的藥物和治療策略和不斷湧現，為KRAS G12C突變、KRAS非G12C突變肺癌患者帶來了更多有希望的治療選擇。研究證實，曲美替尼+安羅替尼的組合有可能成為強效抑制KRAS非G12C突變NSCLC的有力聯合治療策略，Adagrasib可以作為KRAS G12C突變NSCLC患者（包括有基線腦轉移患者）的有效治療選擇。
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參考文獻：
[1]B. Han, J. Lu, H. Trametinib plus anlotinib in non-G12C KRAS-mutant non-small cell lung cancer: A single-center, open-label, single-cohort study. ESMO 2024. Abstract 1306P.
[2]F. Barlesi, W. Yao, M. Duruisseaux, et al. Adagrasib (ADA) vs docetaxel (DOCE) in patients (pts) with KRASG12C-mutated advanced NSCLC and baseline brain metastases (BM): Results from KRYSTAL-12. ESMO 2024. Abstract LBA57.
[3]Tony S. K. Mok et al., KRYSTAL-12: Phase 3 study of adagrasib versus docetaxel in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation.. JCO 42, LBA8509-LBA8509(2024).
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