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GLP-1RA領域革新！口服GLP-1RA登場會帶來哪些新變化？
全球首個且目前唯一的經口服途徑給藥的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）類藥物——司美格魯肽片在中國獲得上市批准，在關注綜合管理的時代潮流下，其不僅可以有效降低血糖，也可為患者帶來減重、降壓、調脂等多重獲益。同時，將給藥方式便捷化，這既是醫學領域的一項技術突破，也是臨床需求得到滿足的體現。這一新型口服降糖藥或將重新定義2型糖尿病（T2DM）患者的治療選擇，為他們帶來全新的治療手段。
本次，“醫學界”特邀醫學院附屬新華醫院秦利教授和上海交通大學醫學院附屬同仁醫院黃珊教授與我們一道探索口服GLP-1RA類藥物，探討其如何在糖尿病治療領域掀起一股新風尚。
GLP-1RA機制獨到，多維度改善“惡兆八重奏”
糖尿病是臨床常見的代謝性疾病，誘因頗多。目前，學界認為糖尿病主要包括八種發病機制：胰島素分泌減少、胰高糖素分泌增多、葡萄糖攝取減少、肝糖生成增加、腸促胰素功能受損、神經遞質失調、脂解作用增加和葡萄糖重吸收增加，統稱為“八重奏”[1]。
秦利教授指出，GLP-1RA類藥物可改善糖尿病的多重發病機制，多途徑抑制糖尿病進展。對於亞洲T2DM患者而言，疾病早期更多表現為β細胞功能不全，而GLP-1RA能夠促進胰島素分泌、β細胞增殖和再生，減少β細胞凋亡，從而促進血糖降低[1]。此外，GLP-1RA還可延緩胃排空，透過中樞性抑制食慾來減少進食量，從而達到降低血糖的作用。
除了控制血糖以外，GLP-1RA還具有幫助患者管理體重、改善血脂水平和降低血壓等多重獲益。秦教授強調，已有的調查資料顯示，中國的T2DM患者往往合併有高脂血症和高血壓，而單純的糖尿病患者只佔到28%。因此，對於合併肥胖、高血脂、高血壓等多種代謝紊亂的患者來說，GLP-1RA可改善全身代謝狀態、預防心血管疾病以及降低併發症風險。
從近十年國內外指南變遷過程來看，GLP-1RA的治療地位穩步提升。《中國2型糖尿病防治指南》[2]強調，對合並動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管風險高危的T2DM患者，不論其糖化血紅蛋白（HbA1c）是否達標，只要沒有禁忌證，都應在二甲雙胍的基礎上加用具有ASCVD獲益證據的GLP-1RA或鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）。
2023年美國糖尿病協會（ADA）指南[3]推薦，對於T2DM伴ASCVD、心血管高危因素、心力衰竭及慢性腎臟病（CKD）患者，可選擇具有心腎獲益的藥物，如GLP-1RA或SGLT-2i，即對於有上述合併症的患者，GLP-1RA已然成為一線治療選擇之一。
司美格魯肽片突破GLP-1RA口服給藥困境，造福患者
黃珊教授指出，全球首個且目前唯一的口服GLP-1RA的問世，打破了肽類激素給藥方式的限制，為患者帶來更便捷、高效的治療選擇。司美格魯肽透過與滲透促進劑N-（8-[2-羥基苯甲醯基]-氨基）辛酸鈉（SNAC）結合，使得SNAC的緩衝作用促使胃內區域性pH值升高。有體外證據表明，胃內pH值升高可減少胃蛋白酶原向胃蛋白酶轉化，從而防止司美格魯肽被酶降解。此外，SNAC還可促進司美格魯肽單體化，增強其滲透性[4]，相當於在胃部增加了一個吸收促進劑和一層抵抗酶降解的保護盾，讓司美格魯肽能夠有效經胃吸收入血，發揮降糖功效，且作用機制與注射劑型一樣。
這一創新技術不僅能在一定程度上簡化臨床治療方案，也為那些忌憚注射或難以堅持頻繁注射的患者帶來了新的治療選擇。
循證支援，瞄準早期人群，助力全方位管理
黃珊教授指出，司美格魯肽片在歐美和日本等國家已臨床應用多年，全球3期臨床試驗PIONEER系列研究[5-11]對比了司美格魯肽片與活性對照藥物及安慰劑在T2DM患者中的療效和安全性，提示司美格魯肽片可持續改善血糖，優於安慰劑和活性對照藥物。
而納入人群以中國患者為主的PIONEER 11研究[12]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心的3期臨床研究。521名未使用過降糖藥物的T2DM患者（75%為中國患者）被隨機分配到司美格魯肽片組（3mg、7mg或14mg每日一次）或安慰劑組。
在治療第26周時，中國亞組的司美格魯肽片3個劑量組（3mg、7mg、14mg）的HbA1c降幅均顯著優於安慰劑組（p<0.0001），其中，司美格魯肽片14mg劑量組HbA1c降幅達到1.6%。其中，達到HbA1c<7%目標的患者比例最高達92.3%。同時，司美格魯肽片7mg、14mg劑量組體重均顯著降低。安全性方面，總人群和中國亞組嚴重不良事件發生率低，均未報告嚴重低血糖發作。
黃教授特別強調，在糖尿病的治療中，早期干預至關重要。干預的首要目標是預防糖尿病的進展，其次是防止併發症的發生。PIONEER 11研究結果充分證實，在以中國人群為主的、既往未使用過降糖藥的T2DM患者中，與安慰劑相比，司美格魯肽片單藥治療不僅能夠有效降糖，對於患者體重管理也具有顯著影響，同時安全性和耐受性良好。
因此，無論是對於新診斷的T2DM患者，還是對於希望預防併發症、改善心腎結局的患者，早期應用GLP-1RA都至關重要。作為口服劑型的GLP-1RA類藥物，司美格魯肽片與傳統口服降糖藥相比優勢顯著，有望在糖尿病藥物治療領域佔據一席之地。
小結
在糖尿病治療領域，口服GLP-1RA的出現可謂翻開了醫學創新的嶄新一頁。時至今日，我們身處一個關注整體代謝健康的時代，T2DM患者對健康的追求已不再侷限於單一的血糖引數。而司美格魯肽片不僅帶來了血糖的有效調控，更為患者提供了令人驚喜的“多重效益套餐”，其在管理體重、調節血壓、改善血脂譜等方面的獲益有望為T2DM患者的治療方案注入新的活力。
專家簡介
秦利 教授
上海交通大學醫學院附屬新華醫院內分泌科副主任
醫學博士 主任醫師 研究生導師 上海市重點專科負責人
新華醫院崇明分院內分泌科執行主任
上海醫學會內分泌分會委員兼區協作組組長
中華醫學會內分泌分會基礎學組委員
中華醫學會糖尿病分會妊娠糖尿病學組委員
中國女醫師協會糖尿病專委會委員
中國醫師協會醫學科普分會甲狀腺專委會委員
上海醫學會慢病管理分會委員
上海糖尿病康復協會常委
曾作為訪問學者至美國德州大學醫學院進修學習
專家簡介
黃珊 教授
上海交通大學醫學院附屬同仁醫院內分泌科主任
醫學博士 主任醫師 研究生導師
上海市醫學會內分泌學會委員
上海市醫師協會內分泌分會委員
上海市內分泌腎上腺學組副組長
中國中西醫結合學會內分泌分會糖尿病腎病學組委員
上海市中西醫結合內分泌代謝組委員
上海市科普作家學會委員、評審專家
上海市長寧區內分泌碩博創新人才基地負責人
上海交通大學醫學院優秀教師、“三八”紅旗手
參考文獻：
[1].DefronzoRA. Diabetes. 2009:58(4);773-795.
[2].國際內分泌代謝雜誌,2021,41(05)：482-548.
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[4].Buckley ST, et al. Sci Transl Med. 2018;10(467):eaar7047.
[5].Aroda VR, et al. Diabetes Care 2019;42:1724–32
[6].Rodbard HW et al. Diabetes Care. 2019;42(12):2272–2281
[7].Rosenstock J, et al. JAMA 2019;321:1466–80
[8].Pratley R, et al. Lancet 2019;394:39–50
[9].Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515–27
[10].Pieber TR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:528–39[11]Zinman B et al. Diabetes Care. 2019;42(12):2262–2271.
[12].Weiqing W, et al. 2022 IDF.
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
