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如何應對ALK-TKI治療出現的顱內進展？
腦是肺癌最常見的轉移部位之一，相較於無轉移和其他部位轉移，患者的預後較差。根據病理型別，肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），分別佔肺癌的80% ~ 85%和15% ~ 20%[1]。約10%的NSCLC患者初診即合併有腦轉移，30% ~ 50%的患者病程中會發生腦轉移；約10%的SCLC患者初診時即合併有腦轉移，2年內發生腦轉移比例可上升至50%[1]。
對於間變性激酶（ALK）陽性NSCLC，以ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為代表的靶向藥物取得了重大突破，給患者帶來生存獲益，也在腦轉移患者的治療中展現出潛能。其中，國際、多中心、開放標籤、III 期CROWN研究的最新5年隨訪結果表明，洛拉替尼治療基線伴腦轉移（BM）患者的顱內客觀緩解率（ORR）高達92%，顱內完全緩解（CR）率高達58%；與此同時，洛拉替尼治療基線無BM患者的5年無顱內進展率高達96%，僅4%的患者出現顱內進展，HR低至0.05[2]。而接受ALK-TKI治療出現顱內進展的這部分ALK陽性NSCLC患者的治療一直以來是臨床上探討的熱點話題，目前已開展了諸多研究探索。
2024年9月結束的2024年世界肺癌大會（WCLC）曾發表過一項探討ALK-TKI治療出現顱內進展後治療的研究[3]，為臨床帶來寶貴參考，醫學界特對該項研究結果進行解讀，以饗讀者。
ALK-TKI的中樞神經系統（CNS）進展：真實世界的實踐摸索和患者結局[3]
研究背景
CNS轉移在ALK陽性NSCLC中十分常見，但對於接受可滲透CNS的ALK-TKI治療期間出現CNS進展的ALK陽性NSCLC患者的最佳治療策略尚不清楚。本研究描述了在接受可滲透CNS的ALK-TKI治療期間出現CNS進展患者的實踐模式和結局。
研究設計
本研究納入在斯坦福腫瘤中心（Stanford Cancer Center）接受可滲透CNS的ALK-TKI （阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼）治療期間出現CNS進展[時間0,（T0）]的ALK陽性NSCLC患者。在T0時根據ALK-TKI管理[例如ALK-TKI未改變，ALK-TKI改變（轉換ALK-TKI或增加ALK-TKI劑量）、停用ALK-TKI]情況對患者進行分類。採用Kaplan-Meier評估CNS無進展生存期（PFS），使用log-rank檢驗進行比較。
研究結果
該研究共納入36例（平均年齡59歲）接受可滲透CNS的ALK-TKI治療期間出現CNS進展的患者。總體而言，33例（92%）發生CNS實質進展，7例（19%）發生輕腦膜進展，18例（50%）併發全身性進展。在T0時，16例（44%）患者ALK-TKI未改變，14例（39%）患者ALK-TKI改變（8例轉換ALK-TKI， 6例增加ALK-TKI劑量），6例（17%）停用ALK-TKI。
ALK-TKI改變的患者在T0進展時往往有更高的疾病負擔（例如，腦膜輕腦膜疾病，併發全身進展）。14例ALK-TKI未改變患者（88%）和3例ALK-TKI改變患者（21%）在T0時同時接受CNS放療。兩組從T0開始的中位CNS PFS無顯著性差異（ALK-TKI改變 vs 未改變，P = 0.21，圖1）。
圖1.CNS PFS結局
研究結論
對於伴有軟腦膜進展和/或同時發生全身進展的ALK陽性NSCLC患者，在接受可滲透CNS的ALK-TKI治療期間，改變ALK-TKI或增加ALK-TKI劑量是一種挽救CNS進展的可行策略。本研究的研究結果支援在出現CNS進展的ALK陽性NSCLC患者中繼續某種ALK-TKI治療。
小結
腦轉移是肺癌預後較差的一種疾病型別，在肺癌的診療中具有重要的意義。既往傳統化療時代，由於缺乏特異性的治療手段，肺癌腦轉移患者的生存結局不佳；隨著以ALK-TKI為代表的分子靶向藥物的發展，腦轉移患者的預後有所改善，其中，CROWN 研究對比了洛拉替尼與克唑替尼一線治療ALK陽性晚期 NSCLC 的療效，結果顯示，洛拉替尼可提高ALK陽性NSCLC患者的總ORR和顱內ORR[1,2]。
未來進一步探索針對腦轉移的特異性治療方案，研發更易透過血腦屏障的新一代ALK-TKI，或將ALK-TKI與免疫治療藥物或與其他藥物的聯合模式、ALK-TKI與放療的聯合模式及介入時機，以及建立肺癌腦轉移的預測預後模型和干預策略等，有望幫助腦轉移ALK陽性NSCLC患者的治療取得更多臨床獲益[1,2]。
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參考文獻：
[1].朱以香,王潔. 肺癌腦轉移的藥物治療進展 [J]. 中國腫瘤臨床與康復. 2024；31 (07)：397-406.
[2].J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA8503)
[3].S. Singhal, et al. 2024 WCLC. Abstract#P1.12B.04
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