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LS-SCLC放化療後是否需要接受免疫鞏固治療？且聽專家解讀。
小細胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性強、預後差的神經內分泌腫瘤，確診時約1/3的患者為侷限期（LS-SCLC）。相較於（NSCLC），LS-SCLC治療進展較慢，尋找有效的治療靶點及生物標誌物以指導SCLC的全身治療具有挑戰性 [1] 。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）在廣泛期SCLC（ES-SCLC）中嶄露頭角，同時，針對侷限期患者的ICIs應用探索也在積極推進之中。
在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，一項具有里程碑意義的研究——ADRIATIC研究（NCT03703297）以最新突破性研究（LBA）的形式驚豔亮相，該研究是全球首次在LS-SCLC領域成功應用免疫治療的Ⅲ期臨床試驗，同年9月13日，ADRIATIC研究全文登刊The New England Journal of Medicine（N Engl J Med）。對此，“醫學界”特邀中山大學腫瘤防治中心陳明教授、中山大學腫瘤防治中心李綺雯教授探討LS-SCLC的臨床治療現狀，並就ADRIATIC研究進行解讀，以期為臨床醫生帶來專業思考。
（專家採訪影片）
LS-SCLC治療困境待解，免疫治療展現潛力
根據VALG分期標準，LC-SCLC被定義為腫瘤侷限於單側胸腔，且可被納入一個放射治療野內。儘管這類患者尚未發生遠處轉移，但符合根治性手術條件的患者比例較低。陳明教授指出，同步放化療一直是LS-SCLC的標準治療選擇，但由於易復發和耐藥性問題，患者的長期生存預後並不樂觀，超一半的患者在2年內疾病復發，5年生存（OS）率約25% [2] 。
“LS-SCLC雖被視為一種潛在可治癒的疾病，其治療的進展卻非常緩慢。30餘年來，LS-SCLC治療模式基本沒有改變，臨床研究主要聚焦於胸部放療劑量和分割模式的探索，但這並未顯著改善患者的生存狀態。因此，LS-SCLC存在巨大的、未被滿足的臨床需求，亟需探索更加有效的治療策略，以讓更多的患者獲得長期生存。”陳明教授表示。
既往臨床研究顯示出了免疫治療在SCLC中的治療潛力，據免疫學特徵分析，SCLC存在多種腫瘤淋巴細胞浸潤，且患者的腫瘤突變負荷（TMB）普遍較高 [3] 。ADRIATIC研究的陽性結果首次證實了免疫治療可為LS-SCLC患者帶來顯著生存獲益，對此，陳明教授給予了高度評價：“ADRIATIC研究打破了LS-SCLC全身性治療長達30年未進展的尷尬局面，也顯示了免疫治療在LS-SCLC治療領域的潛力與前景。”為了深入理解ADRIATIC研究的重要意義，李綺雯教授對該研究進行了詳細的解讀。
ADRIATIC研究實現預設雙主要終點陽性，開創LS-SCLC放化療後免疫鞏固治療模式
ADRIATIC研究是一項國際多中心、隨機雙盲的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估同步放化療後未出現疾病進展的SCLC患者接受度伐利尤單抗聯合或不聯合tremelimumab鞏固治療的療效和安全性。主要研究終點為經獨立評審委員會評估的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS） [4] 。李綺雯教授分享了該研究第一次中期分析的結果（資料截止日期：2024年1月15日），度伐利尤單抗聯合曲美木單組尚未揭盲。抗度伐利尤單抗組（n=263）和安慰劑組（n=265）基線特徵均衡。
■OS、PFS分析結果
度伐利尤單抗組的中位OS較安慰劑組延長了近兩年（55.9個月vs 33.4個月），死亡風險降低了27%（HR=0.73，p=0.01）；兩組的2年OS率分別為68%和58.5%，3年OS率分別為56.5%和47.6%（圖1）。在PFS資料方面，度伐利尤單抗組的中位PFS較安慰劑組延長7.4個月（16.6個月 vs 9.2個月），疾病進展或死亡風險降低了24%（HR=0.76，p=0.02）；兩組的18個月PFS率分別為48.8%和36.1%，24個月PFS率分別為46.2%和34.2%（圖2）。
圖1. 度伐利尤單抗組 vs 安慰劑組的中位OS
圖2. 度伐利尤單抗組 vs 安慰劑組的中位PFS
對於該結果，李綺雯教授指出，ADRIATIC研究達到了雙終點陽性，度伐利尤單抗鞏固治療相較安慰劑取得了具有統計學意義的OS和PFS改善，結果令人震撼。ADRIATIC研究對LS-SCLC的臨床實踐和臨床研究都將產生重要的影響，從臨床實踐的角度來看，ADRIATIC研究建立了LS-SCLC放化療後免疫鞏固治療的嶄新治療模式，推動了LS-SCLC治療格局的改變，度伐利尤單抗將成為LS-SCLC新的治療標準。
同步放化療+免疫鞏固治療模式的專家觀點
如前文所述，LS-SCLC的治療長久以來停滯不前，而ADRIATIC研究採用度伐利尤單抗進行鞏固治療，首次在該領域取得了突破性進展，可謂首開先河。面對“同步放化療+免疫鞏固”的新興治療策略，當前臨床醫生可能有諸多思考與探討，例如免疫治療的必要性、免疫治療藥物的選擇等。在本次訪談中，陳明教授和李綺雯教授針對部分觀點給出了自己的獨到見解。
■觀點一：部分醫生認為免疫鞏固不是必須的，僅適用於高復發風險患者
陳明教授：目前，同步放化療是LS-SCLC的標準治療，多數患者對初始放化療敏感，但超過一半的患者在2年內疾病復發，中位OS僅25～30個月。根據ADRIATIC研究的結果，同步放化療後進行免疫鞏固治療可降低LS-SCLC患者的疾病復發或進展風險：與安慰劑相比，度伐利尤單抗鞏固治療可使疾病進展或死亡風險降低24%，兩組的中位PFS分別為9.2個月和16.6個月，2年PFS率分別為34.2%和46.2%，差異顯著。
■觀點二：部分醫生認為不同品類免疫治療藥物的機制差別不大，考慮到經濟因素，可使用其他免疫藥物來套用ADRIATIC模式。
李綺雯教授：不同品類ICIs的作用機制可能有所差異，其在靶點特異性、親和力、半衰期以及免疫原性等方面也不盡相同，而這些因素都可能影響最終的治療效果。若選擇其他免疫藥物來套用ADRIATIC模式，則需有嚴格的臨床資料以及藥物經濟學評估的支援，以確保所選藥物在療效和安全性上與度伐利尤單抗相當，且成本-效益比合理。因此，在沒有充分證據支援不同品類藥物可以互換使用的情況下，應謹慎對待“使用其他品類的免疫藥物來套用ADRIATIC模式”。
■觀點三：相對於ES-SCLC行免疫治療而言，有的醫生會對LC-SCLC行免疫鞏固治療有所顧慮，擔心提前免疫治療能否實現“侷限+廣泛”總體生存獲益。
陳明教授：基於免疫治療為ES-SCLC帶來的突破性進展，免疫聯合治療已成為ES-SCLC的標準治療。另外，PACIFIC研究在不可切除Ⅲ期NSCLC中，證實了同步放化療後給予度伐利尤單抗鞏固治療可取得顯著生存獲益。而ADRIATIC研究與PACIFIC模式類似，在ADRIATIC研究中，度伐利尤單抗用於LS-SCLC患者同步放化療後的鞏固治療在OS和PFS方面顯示出具有統計學意義的改善，這表明在侷限期使用免疫治療也可實現總體的生存獲益。
■觀點四：鑑於臨床研究入組的是PS評分0~1分患者，有的醫生會顧慮身體狀況偏差（PS評分>2分）的患者可能因“過於激進的治療方案”最終沒有生存獲益。
李綺雯教授： ADRIATIC研究入組的PS評分為0~1分。 因此，部分醫生對PS評分大於2分的患者採用ADRIATIC模式治療有所顧慮是可以理解的。 對於PS評分大於2分的LS-SCLC患者，臨床醫生需要根據患者的具體情況進行個體化評估和決策。
ADRIATIC研究成功展示了度伐利尤單抗作為鞏固治療在LS-SCLC同步放化療後的卓越效果，凸顯了免疫鞏固治療在減少復發風險方面的關鍵作用。同時，個體化治療原則下的決策考量同樣不可或缺。相信隨著對免疫治療相關研究的不斷深入，LS-SCLC的治療模式將持續得到最佳化與創新，從而為患者帶來更加顯著的生存獲益和更高的生活質量。
專家簡介
陳明 教授
中山大學腫瘤防治中心放射治療科主任
中山大學放射治療前沿技術實驗室主任
中華醫學會放射腫瘤治療學分會副主委
中國臨床腫瘤學會放療專委會主委
中國醫學裝備協會離子放療委員會會長
國家重點研發計劃放療專項首席科學家
國家重大科技創新癌症專項首席科學家
專家簡介
李綺雯 教授
專業背景
中山大學腫瘤防治中心放療科副主任醫師，碩士生導師
復旦大學臨床醫學八年制，醫學博士
從事胸部腫瘤放射治療
學會任職
廣東省胸部腫瘤防治研究會小細胞肺癌專委會常委
廣東省健康管理學會腫瘤防治專業委員會委員
中國呼吸腫瘤協作組青委會委員
學術經歷
主持廣東省自然科學基金面上專案
國家重點研發計劃課題骨幹
在Radiother Oncol, Int J Radiat Oncol Biol Phys等期刊發表論文20餘篇，1項成果被NCCN指南引用
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參考文獻：
[1]Bogart JA, Waqar SN, Mix MD. Radiation and Systemic Therapy for Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer[J]. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):661-670.
[2]程穎. 透過ADRIATIC研究看侷限期小細胞肺癌治療模式研究進展[J]. 循證醫學雜誌, 2024, 24(3):129-132.
[3]Spigel DR, Socinski MA. Rationale for chemotherapy, immunotherapy, and checkpoint blockade in SCLC: beyond traditional treatment approaches[J]. J Thorac Oncol, 2013,8(5):587-598.
[4]Cheng Y, Spigel DR, Cho BC, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med[J]. 2024 Oct 10;391(14):1313-1327.
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