*僅供醫學專業人士閱讀參考
癌中之“王”，我們真的無計可施嗎？
胰腺癌是當前世界範圍內第7大癌症相關致死病因，被稱為癌中之“王”，其確診時往往已處於晚期，5年生存率為9%-11%，嚴重危害人類的生命健康[1]。轉移性胰腺癌的臨床研究多集中於一線治療，一線治療失敗後的二線治療至今仍面臨“幾乎無藥可用”的困境。2022年4月伊立替康脂質體在國內獲批上市，成功打破了近23年沒有針對胰腺癌治療藥物獲批的窘境。正值世界胰腺癌日，“醫學界”特邀康復大學青島中心醫院張小濤教授深度講解胰腺癌的預防、規範化診療、及最新研究進展，以饗讀者。
”癌中之王“：關注高危因素，警惕早期症狀，儘早診治是關鍵
張小濤 教授
康復大學青島中心醫院
張小濤教授表示，手術切除被視為胰腺癌根治的首選方法，遺憾的是大多數患者確診時已處於胰腺癌中晚期，失去手術機會。胰腺癌通常起病隱蔽、進展迅速、臨床症狀不典型、且缺乏特異性早期診斷方法。因此，當臨床上出現如腹部不適或腹痛、不明原因的食慾不振和體重減輕、、消化道功能異常（如腹瀉、腹脹、胰液分泌或排出障礙）以及血糖水平異常升高等相關的症狀時，應高度警惕胰腺癌的可能性，並立即就醫，以期儘早診斷與治療，從而改善患者預後。
儘管胰腺癌的病因尚未完全明確，但流行病學研究顯示，其胰腺癌發病與多種危險因素有關。除開遺傳因素，長期吸菸，高齡，高脂飲食，體質量指數超標、慢性胰腺炎或伴發糖尿病等是胰腺癌可能的非遺傳性危險因素。因此，戒菸，保持健康的體重、飲食習慣和生活方式，能夠有效地降低胰腺癌的發生風險。
胰腺癌組織特徵導致藥物難以起效
張小濤 教授
康復大學青島中心醫院
張小濤教授指出，胰腺癌的在組織學特性上與其他實體瘤顯著不同，約80%的胰腺癌腫瘤組織由間質構成，形成了一個緻密的“柵欄狀”基質屏障。這一屏障不僅為腫瘤提供了適宜生長和侵襲的環境，還極大阻礙了抗腫瘤藥物的滲透和免疫細胞的浸潤，從而削弱了治療效果。同時，腫瘤間質的緻密結構引發了局部高壓狀態，以及胰腺癌血管密度低、灌注不足，使得腫瘤區域常處於缺血缺氧狀態，進一步削弱了藥物的轉運能力和在腫瘤組織內的蓄積減少[2]。
張小濤教授進一步強調，從細胞學角度看，胰腺癌的間質成分中包含了多種型別細胞，包括成纖維細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞和B細胞等。正常情況下，這些細胞對免疫屏障起著重要作用，能夠抵禦外界的侵襲。然而，在胰腺癌中，癌細胞透過改變這些免疫細胞的功能，使其呈現出促進腫瘤生長的“促癌表型”，從而加劇腫瘤的惡性程序。胰腺癌組織學與細胞學層面的雙重特性，形成了高壓、缺血、缺氧及酸鹼平衡紊亂的腫瘤微環境。這一複雜的環境不僅為癌細胞提供了有利的生存空間和侵襲潛力，還嚴重影響了藥物的滲透性和免疫細胞的有效作用，極大地降低了現有治療方案的療效。
伊立替康脂質體破冰而出，改寫胰腺癌治療格局
長期以來，胰腺癌面臨著一線化療失敗後“無藥可用”的困境，同時也是晚期胰腺癌患者生存期較短的原因之一。伊立替康脂質體的獲批上市打破了胰腺癌無藥可用的困境，極大滿足了臨床治療需求。
張小濤 教授
康復大學青島中心醫院
張小濤教授表示，伊立替康脂質體透過奈米技術的創新改造，將藥物包裹在脂質體中，使其具有更優異的藥物傳遞特性。脂質體本身具有良好的生物相容性和極性，可防止伊立替康在血漿中被清除和轉化為非活性形式，也可避免被肝臟過早代謝，使其在體迴圈中停留時間更長，從而延長半衰期；此外，脂質體的奈米顆粒設計使藥物能夠在體內實現更高的滲透性和長時間的滯留，優先進入腫瘤微環境並集中釋放藥效 [3] 。透過這種創新的藥物遞送系統，伊立替康脂質體不僅提高了治療效果，還降低了對正常組織的毒副作用，為胰腺癌等惡性腫瘤的治療開闢了新的前景。
NAPOLI-1 [4] 研究是一項非盲、隨機、III期臨床試驗，旨在評估伊立替康脂質體（nal-IRI）單藥或聯合5-氟尿嘧啶+亞葉酸（5-FU/LV）治療既往以吉西他濱為基礎的化療方案失敗後的轉移性胰腺癌患者的有效性和安全性。研究資料顯示，相較於5-FU/LV組，nal-IRI+5-FU/LV組患者的中位總生存期（OS）延長1.9個月，中位無進展生存期（PFS）延長1.6個月，客觀緩解率（ORR）（16% vs 1%，P＜0.0001）和CA19-9應答率（29% vs 9%，P=0.0006）均顯著提高。此外，在亞洲人群中獲益更為顯著，nal-IRI+5-FU/LV組較5-FU/LV組，中位OS延長5.2個月，中位PFS延長2.6個月，ORR（8.8% vs 0%，P=0.114）有所提高，CA19-9應答率顯著提高（32.0% vs 7.7%，P<0.001）。伊立替康脂質體於2022年獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市，打破了數十年來該疾病無新藥批准的局面，成為晚期胰腺癌標準二線治療方案。
NAPOLI-3 [5] 研究將nal-IRI推進至晚期胰腺癌的一線治療。根據2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會發布的資料，在29個月的隨訪期內，NALIRIFOX方案（伊立替康脂質體與奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸聯合方案）的 12個月和18個月的OS分別為45.6%和26.6%，顯著優於傳統的Gem+NabP方案（吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇）（分別為39.6%和20.0%）。這一結果證實了NALIRIFOX方案為一線治療的有效性，為胰腺癌治療提供了有力的循證支援。基於此，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准NALIRIFOX用於成人轉移性胰腺導管腺癌的一線治療，期待該方案儘快在中國獲批上市，讓更多患者從中獲益。
精準放療為豐富胰腺癌治療”武器“，聯合治療模式探索更多可能
在胰腺癌的治療中，除了傳統的手術和化療，放射治療作為一種重要區域性治療手段，近年來在胰腺癌治療中的作用日益凸顯。
張小濤 教授
康復大學青島中心醫院
張小濤教授指出，放射治療作為一種區域性治療手段，在胰腺癌的治療中具有顯著優勢。與傳統手術相比，放療不需要開腹，適用範圍更廣，並能夠透過精準的影像引導進行腫瘤靶區定位。得益於CT、MRI等現代影像技術的發展，放射治療可以在解剖和功能影象的精確引導下，精準確定治療區域，最大限度地減少對正常組織的輻射損傷。
隨著放療裝置不斷升級，放射治療的精度和療效得到了顯著提高。立體定向放射治療（SBRT）的應用，已經成為胰腺癌區域性治療中一項重要突破。SBRT透過高劑量、精確定位、單次治療的方式，能夠顯著提高腫瘤的區域性控制率，在術後輔助處理微小殘留病灶（R1）或明顯殘留病灶（R2）切除後殘存病灶的治療中，發揮著關鍵的輔助作用。目前，採用SBRT透過增加單次劑量（如3.5Gy、甚至6Gy）的放療策略，也已在區域性晚期胰腺癌或者晚期胰腺癌治療中展現出生存獲益。
此外，張小濤教授表示，放療技術的進步不僅體現在治療精度的提升，也體現在對正常器官的保護上。胰腺鄰近的正常結構，如十二指腸和空腸，對放療比較敏感，往往在治療過程中面臨較高的輻射風險。因此，在放療過程中，如何有效保護這些關鍵正常組織，成為治療方案設計中的重要考慮因素。透過更精細的治療計劃和高精度的放療裝置，能夠在確保治療效果的同時，最大限度地減少對正常結構的輻射損傷。
同步放化療已被多項研究證實在胰腺癌中具有顯著的協同效應，給患者帶來了新的生存希望。例如，ECOG E4201研究發現，在區域性晚期胰腺癌患者中，放化療（吉西他濱聯合50.4Gy放療）相比單獨吉西他濱化療，顯著提高了OS（11.1個月 vs 9.2個月），且其毒性可接受 [6] 。此外，一項回顧性分析顯示，區域性晚期或臨界可切除胰腺癌患者在接受FOLFIRINOX化療後進行同步放化療，較單獨FOLFIRINOX治療，OS顯著延長（21.8個月 vs 16.8個月） [7] 。放療與化療聯合的協同效應主要體現在兩個方面：一方面，化療能夠增強放療對區域性腫瘤的敏感性，提高區域性治療效果；另一方面，化療藥物可控制全身病灶並透過與放療的聯合作用，激發免疫反應，進一步提升抗腫瘤效果。
總結
胰腺癌是一種高致死率的惡性腫瘤，其治療面臨諸多挑戰。近年來，伊立替康脂質體的獲批上市為患者帶來了新的治療希望，尤其在二線治療中表現出了顯著療效。NAPOLI-3研究證實了伊立替康脂質體在胰腺癌一線治療的有效性，已在美國獲批上市，期待儘快在中國上市，為國內的胰腺癌患者帶來更多生存獲益。
隨著對胰腺癌腫瘤微環境的深入探索，藥物的靶向性和滲透性有望得到顯著提升。這將為臨床治療帶來新的突破。與此同時，精準放療技術（如SBRT）和新型藥物的聯合應用，特別是在新輔助治療和手術前後，可能為患者帶來更好的療效。此外，基於患者特定基因突變的靶向治療和基於腫瘤微環境的免疫治療策略可能會成為未來治療的重要組成部分，將使得胰腺癌治療更加精準，生存期和生活質量有望得到顯著改善。
精彩資訊等你來
專家簡介
張小濤 教授
康復大學青島中心醫院
主任醫師/碩士研究生導師/“青島市拔尖人才”/市北區政協委員
立體定向放療科主任，兼日間診療中心主任，青島市癌症中心辦公室副主任
腫瘤防治中心（2012-2022年）主任
中國抗癌協會腫瘤營養委員會腫瘤代謝學組委員
中國臨床腫瘤學會CSCO血管靶向治療專家委員會 委員
山東省抗癌協會腫瘤免疫與免疫治療委員會副主委/ 小細胞肺癌委員會副主委/ 腫瘤營養與支援委員會副主委
山東省研究型醫院協會放射腫瘤分會 副主任委員
山東臨床腫瘤學會放射腫瘤分會副主委 /患者教育委員會副主委
山東省醫學會腫瘤分會委員/腫瘤姑息治療委員會委員
山東醫學倫理學會腫瘤倫理分會 副會長
《Journal of Clinical Oncology（JCO）肺癌中文專刊》編委；《中華腫瘤防治雜誌》 編輯審稿人
青島市抗癌學會腫瘤營養與支援治療委員會 主任委員
青島市攀峰學科骨幹和青島市腫瘤學科帶頭人
青島市衛健委日間診療質控管理中心 主任
參考文獻：
[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
[2]Sclafani F, Iyer R, Cunningham D, et al. Management of metastatic pancreatic cancer: Current treatment options and potential new therapeutic targets. Crit Rev Oncol Hematol. 2015 Sep;95(3):318-36.
[3]Steichen SD, Caldorera-Moore M, Peppas NA. A review of current nanoparticle and targeting moieties for the delivery of cancer therapeutics. Eur J Pharm Sci. 2013 Feb 14;48(3):416-27.
[4]Wang Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10018):545-557.
[5]Wainberg ZA, Bekaii-Saab T, Boland PM, Dayyani F, Macarulla T, Mody K, Belanger B, Maxwell F, Moore Y, Thiagalingam A, Wang T, Zhang B, Dean A. First-line liposomal irinotecan with oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin (NALIRIFOX) in pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase I/II study. Eur J Cancer. 2021 Jul;151:14-24.
[6]Loehrer PJ , Feng Y , Cardenes H, et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2011 Nov 1;29(31):4105-12.
[7]Auclin E, Marthey L, Abdallah R, et al. Role of FOLFIRINOX and chemoradiotherapy in locally advanced and borderline resectable pancreatic adenocarcinoma: update of the AGEO cohort[J]. Br J Cancer, 2021, 124(12): 1941-1948
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
