“我是一名科學家，也是一名醫生，‘醫生-科學家’是醫學和科學之間的橋樑，我的研究集中在懷孕前的檢測和篩查，可以說是在人生最初和最後來幫助病人。”說。
撰文 |凌駿
責編丨汪航
香港中文大學候任校長、中國科學院院士盧煜明，被學界視作下一個最有希望斬獲諾貝爾獎的中國科學家。
盧煜明是全球無創產檢技術的奠基人，他耗時22年開發的“無創產前基因檢測（NIPT）”技術自2011年推向全球，已在超90個國家落地應用，每年為全球孕婦提供超1000萬次無創產前檢測，在出生缺陷防治領域做出巨大貢獻。
近十年，盧煜明又投身癌症無創早篩。2022年，他和團隊釋出了突破性技術FRAGMA，該技術的最終目標是，僅透過採集少量血液樣本，就可以在早期一次性篩查出50種癌症。目前，該技術已進入研發轉化階段。
由於一系列的卓越貢獻，盧煜明獲得過多個國內外獎項：湯森路透引文桂冠獎（化學）、科學突破獎–生命科學獎、拉斯克臨床醫學研究獎、價值醫療泰山獎–臨床研究獎……
日前，在接受“醫學界”專訪時，盧煜明就癌症無創早篩、醫學工作者職業發展、內地和香港的醫學交流等話題，分享了他的看法。以下是“醫學界”與盧煜明的對話：
盧煜明院士
曾放棄當臨床醫生
“醫學界”：您被譽為“全球無創產檢之父”，最早您提出相關科學假設時，想到了最終能實現如此“革命性”的臨床應用嗎？
盧煜明：我的研究實際分為兩個階段，首先是在1989到1997年，我試圖在孕婦血液裡尋找胎兒細胞。
這期間雖然取得了階段性成果，但還不具備太多的臨床價值。因為孕婦血液裡的胎兒細胞濃度非常低，無法形成可靠、供醫生評估的遺傳訊號。
1997年後，我又試圖找胎兒的遊離DNA，但問題在於，多數情況下，產前診斷要用於常見染色體遺傳病的篩查，比如唐氏綜合徵，它需要判斷胎兒細胞內的DNA情況。因此很長一段時間，我的技術依舊難以推廣向臨床。
實際上，最初我就有心理準備，這一技術的研發必定伴隨著巨大的挑戰。幸好當時我還年輕，我想只要多嘗試一些方法，總歸有一條路是能走通的。
“醫學界”：您當時的很多假設都和主流學說相悖，並不被看好。但您依舊選擇推進下去，甚至放棄了當臨床醫生，為什麼？
盧煜明：我本科前三年是在劍橋大學，畢業後又去了牛津大學，這兩所高校有著數百年曆史，學術根基紮實，學術氛圍也非常濃烈，培養過眾多偉大的科學家。
在牛津大學讀書時的盧煜明
在那裡，我遇見了很多有志向、有熱情做學術研究的同學、同事和導師，他們對我的影響非常大。
我在牛津大學讀臨床醫學時，他們的醫生每天要接診的患者並不多。有些臨床教授，可能每年只有1個月需要專注於臨床工作，其餘大量時間都可以投入到科研。我回國後，發現這在香港是很難實現的，醫生的臨床工作極其繁忙。
“醫學界”：您提到香港的情況。國內醫生的臨床工作壓力普遍較大，很多年輕醫生覺得“不堪重負”，您認為醫生都應該兼顧科研嗎？如何才能更準確地對醫生職業能力進行評價？
盧煜明：我在英國讀書時，他們的醫學教育體系中有很多配套專案，可以讓醫學生根據自己的興趣，參加不同方向的科研實踐。畢業後，如果是去醫院工作，而不選擇留在高校，雖然也可以繼續科研，但它並不是醫生職業晉升的硬性標準。
就香港來說，醫生科研壓力的大小，往往取決於他們選擇的專科。有些專業和崗位會要求醫生在一定時間內發多少篇文章，每篇文章達到什麼標準等，有些則相對寬鬆。
其實，不同專科對醫生臨床、科研、轉化方面的能力要求是不同的，應該根據專業的實際情況，去細化醫生的評價標準。
總體而言，我認為醫生需要有一定的科研能力。這並不意味每個醫生都要“發明些什麼”，而是科研經驗能幫助醫生更好地終身學習，比如判斷一篇新的文獻，其結論是否真的對臨床有價值，有哪些價值，這有助於提升臨床診療和決策的能力。
搞科研，該考慮“投入產出比”嗎？
“醫學界”：這幾年，國內陸續搭建了不少高質量的科研平臺，進一步強調轉化能力。在這方面您觀察到哪些變化？
盧煜明：這幾年國家對科研創新的支援力度不斷加大，從結果上看，中國學者在“頂刊”上發表的研究，或是申請的專利、推廣到臨床的轉化，無論是數量還是質量，都有了非常大的提升。
不過，我認為在臨床醫學基礎方面，還是應該再努力些。如今我們談到科研，更多是強調科研轉化，但對於基礎研究中的原創性發現還有所欠缺，需要進一步加大投入。
“醫學界”：不是所有耗費心血的研究都能有結果。您認為科研人員應該如何更好地評估專案的“投入產出比”？
盧煜明：實際上我在開啟“無創產檢”相關研究時，從沒想過所謂的“投入產出比”。最早提出“孕婦血液裡存在胎兒細胞”的猜想，完全是出自好奇和興趣，並且認為這是件有價值的事。
如果過於關注“投入產出比”，就會影響到科學的本質，比如滋生一些學術造假的現象，包括現在大家討論很多的“水文”，很大程度就是由這個原因導致的。
我經常會和我的學生說，不要只談論你做成功的實驗，失敗的案例也要講出來，這樣才能知道失敗的原因，今後應該如何調整。
2010年，盧煜明帶領團隊首次利用孕婦血漿DNA破解胎兒的全基因組
“醫學界”：但比如像慢病管理，它對醫療健康的發展極其重要，可相關科研耗時耗力，又未必能得出陽性結果發表文章，實際上很多人並不太願意選擇這一方向。
盧煜明：這確實是一個問題。有價值的科研專案往往難度也非常大。尤其在慢病領域，歷史上很多里程碑式的研究，一做就是幾十年。但正是因為這些工作，最終改寫了人類的醫療健康史。
在這方面，我認為除了鼓勵要有科研熱情，整個體系在評價科研人員時，也應該用更長遠的眼光，去制定更合理的標準。比如一些研究，如果我們預估它需要做十幾年，那就不能只根據最後的結果，“一刀切”地去衡量研究者的工作。
在研究期間，科研人員的階段性貢獻，包括是否搭建了一些平臺，每隔幾年有哪些新發現新結論，都應該納入評價體系。哪怕最終得出了“陰性”結論，也未必代表研究沒有意義。在醫學發展中，“證偽”和“證實”一樣重要。
前面說的基礎研究也是如此，沒有基礎醫學的突破，就不可能做出臨床轉化的應用。在這些方面，都應該進一步完善評價和保障機制，支援科研人員去做困難、不一定能實現轉化，但對醫學發展有價值的研究。
血液測癌能否成為現實？
“醫學界”：回到您個人的科研工作，“無創產前基因檢測”發明已有10餘年，已經是一個很成熟的技術，未來還有哪些提升空間？
盧煜明：目前NIPT在全球範圍內的應用，主要是常見染色體異常遺傳病的篩查，比如唐氏綜合徵。一些單基因突變遺傳病，比如地中海貧血症，NIPT技術也可以做到很準確，但目前單基因檢測的費用較高，這可能是隨技術不斷成熟需要解決的問題。
NIPT另一個發展方向，是可以檢測孕婦在懷孕期的一些疾病，比如妊娠毒血病、早產等。
我和團隊還發現了一個很有趣的現象。傳統的NIPT用的是孕婦血液裡短的胎兒DNA片段，比如大多數小於200個鹼基對。大概兩年前，我們發現血液裡還有一些很長的DNA，可能有2萬個鹼基對，這意味著能獲得更龐大的遺傳資訊，對未來單基因遺傳病的檢測，或許能帶來一些好處。
“醫學界”：除了無創產檢，這幾年您還投入大量精力研究液體活檢癌症早篩。這個領域現在發展到什麼階段了，僅透過血液檢測就能預測各類癌症，未來是否可能成為現實？
盧煜明：對於已確診癌症的患者，透過液體活檢技術，可以檢測癌症有哪些突變，對應可以用哪些靶向藥，還可以評估治療後是否有復發等。這方面應用已經非常成熟。
相對還不太成熟的應用，就是用液體活檢來篩查早期癌症。其中包括兩種路徑，一種是“單癌種篩查”，另一種是“多癌種篩查”。針對單一的癌種，我和團隊開發了鼻咽癌的篩查工具，不久前美國FDA也批准了一款腸癌血液早篩產品。
多癌種篩查的挑戰則更大，最著名的就是Grail公司的產品Galleri，透過從血液中尋找遊離遺傳標記物片段，抽血就可以檢測50種癌症。我是Grail的聯合創始人，Galleri目前在美國已經開始出售，英國也正在進行一個14萬人佇列的臨床試驗。
但這類產品目前的問題是早期篩查靈敏度較低。事實上，一次性檢測50種癌症，需要在臨床試驗中要逐個證明靈敏度、特異性、陽性預測值、陰性預測值、患者生存率等指標，非常困難，十幾萬人的研究也無法完全涵蓋。
另一方面，用這類產品進行篩查後，是否真的能讓區域內癌症總體生存率有所提升？這類產品的衛生經濟學效益如何？站在這個角度，我認為這一領域還需要再發展5-10年才能徹底弄清楚。
“醫學界”：您提到剛在美國獲批的腸癌血液篩查工具，在早期篩查中仍存在“假陰性”的問題，有可能反而會讓一部分患者忽視腫瘤的發生發展，這該如何解決？
盧煜明：目前液體活檢在不同癌種、不同分期的篩查中，“假陽性”“假陰性”的問題確實存在。
但醫學上很多診斷方式都不是完美的。比如腸癌金標準的腸鏡篩查，由於檢查具有侵入性、流程相對繁瑣等一系列問題，也只是覆蓋了部分人。很多患者等到不舒服，意識到不得不去做腸鏡時，可能已是中、晚期了。
胃鏡等情況也相似。癌症種類繁多，多數人不可能逐一用“最好的技術”去檢測，這也是學界投入大量資源，試圖在多癌種血液檢測上取得突破的原因。
除了之前提到的Galleri，我和團隊基於片段組學的甲基化分析方法，還開發了下一代的多癌種血液檢測工具FRAGMA，目前也正在開展大型的臨床試驗。
血液檢測可能沒有內鏡檢查那麼準確，但它的可及性高。因此未來除了研究技術本身，如何平衡不同篩查手段的應用場景，制定更合理、更高效的疾病早篩策略，也是需要探索的課題。
保持平常心
“醫學界”：您剛被任命為香港中文大學校長，未來在促進香港和內地，尤其是臨近的大灣區科研合作方面，有哪些計劃？
盧煜明：我非常榮幸能擔任港中大的下一任校長。我在基礎研究和轉化方面做了不少工作，也希望能將這些經驗進一步在港中大推廣，並看看在科研工作的機制上，學校還有哪些改進空間，進一步提升科研效率。
港中大在大灣區設有深圳校區，還有像港中大深圳研究所這類的研究機構，但一直存在的問題是，香港和深圳間的科研資料不能完全實現共享。現在有了河套（河套深港科技創新合作區）重點專案，我想港深兩地的科學家，未來合作將更加容易，學校與大陸科研機構的學術交流與協作也能更加密切。
“醫學界”：學界有不少聲音稱，您是下一個離諾貝爾獎最近的中國科學家。你如何看待這一說法？接下去研究重點將瞄準哪些方向？
盧煜明：拿獎與否是評審委員會的決定，我保持平常心。作為一名科學家，我更多思考的是如何努力做好自己的科研工作。
我更希望的是，在未來5年，液體活檢技術可以多發現一些不同癌種的早期篩查手段，包括我們的鼻咽癌液體活檢，如果能在國內成功推出，並且證明確實可以降低患癌人群死亡率，減輕疾病負擔，能做到這個我會非常高興。
來源：醫學界
校對：臧恆佳
編輯：趙 靜
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