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EGFR陰性晚期NSCLC患者新方案分享
近年來，隨著一、二、三代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）靶向藥物研究的不斷發展，越來越多EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者從中獲益，然而仍有相當一部分NSCLC患者為EGFR野生型，這類患者以往臨床治療手段非常有限，預後不佳。2024年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會公佈了兩項研究，探索了新型藥物在EGFR野生型NSCLC中的治療潛力。
01
ADC藥物ABBV-400治療晚期EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者中的Ⅰ期研究[1]
c-Met蛋白在NSCLC中常發生過表達。ABBV-400是一種靶向c-Met的抗體偶聯藥物（ADC），由靶向c-Met的特異性抗體Telisotuzumab與新型拓撲異構酶1抑制劑有效載荷偶聯而成。在這項正在進行的針對晚期實體瘤成年患者的Ⅰ期臨床研究中的劑量遞增階段（N=57），ABBV-400展現了良好的耐受性和初步的抗腫瘤活性。研究者在2024ESMO大會上報告EGFR野生型NSCLC患者佇列的劑量擴充套件階段結果。
研究設計
該研究招募了經過鉑類化療、免疫檢查點抑制劑和/或靶向治療後病情進展的EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者。患者接受ABBV-400治療，劑量為2.4 mg/kg（n=39）或3.0 mg/kg（n=9），每三週一次（Q3W）。研究的主要終點包括評估ABBV-400的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）以及初步療效。此外，研究者還透過免疫組織化學（IHC）方法對患者腫瘤組織中的 c-Met 蛋白表達水平進行了中心化的評估。
研究結果
EGFR野生型佇列共招募了48例患者，患者的中位年齡為66歲（範圍：32-85歲），中位既往治療次數為2次（範圍：1-9次）。中位隨訪時間為6.8個月，療效分析顯示，患者的客觀緩解率（ORR）為47.9%，中位無進展生存期（PFS）為6.9個月，17人仍在接受治療，持續響應。
圖1. 緩解情況
ABBV-400在c-Met高表達人群中展現了非常優異的效果，≥50%腫瘤細胞3+患者ORR高達77.8%，≥25%腫瘤細胞3+患者ORR同樣高達60.0%。
圖2. 不同c-Met蛋白表達組的ORR
在安全性方面，入組患者均發生了治療期間發生的不良事件（TEAE），其中69%的患者發生了≥3級的TEAE，最常見的是血液系統和胃腸系統不良事件。
結論
ABBV-400在EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者中展現出良好的耐受性和抗腫瘤活性，未來需要進一步的臨床研究來全面確認其療效和安全性。目前，ABBV-400在其他NSCLC亞型中的療效評估也在進行中。
02
Plinabulin/多西他賽vs多西他賽在經鉑類治療的二、三線EGFR野生型NSCLC中的生存獲益（DUBLIN-3）：一項Ⅲ期隨機對照試驗[2]
對於無驅動基因突變的晚期或轉移性NSCLC患者，目前仍缺乏有效且可耐受的二線和三線治療。以多西他賽為核心的傳統化療方法依然保持著其不可替代的重要性，DUBLIN-3研究旨在解決EGFR野生型晚期和轉移性NSCLC患者的嚴重未滿足的治療需求。
研究設計
Plinabulin是一種選擇性免疫調節微管結合劑，其DUBLIN-3研究是一項多中心、單盲（患者）、隨機的Ⅲ期臨床試驗，在美國、中國和澳大利亞的58個醫療中心進行。受試者為接受一線鉑類藥療法後疾病進展的EGFR野生型NSCLC患者。入組患者被隨機分配（1:1），對照組第1天接受多西他賽（75 mg/m2）治療，第8天接受安慰劑治療。試驗組第1天和第8天接受Plinabulin（30 mg/m2）治療，21天為一個治療週期。研究終點包括：總生存期（OS）、PFS、ORR、緩解持續時間（DOR）等。
研究結果
2015年11月30日至2021年1月6日期間，559例患者接受了多西他賽聯合Plinabulin（278例）或多西他賽聯合安慰劑（281例）治療。在最終分析中，多西他賽聯合Plinabuli組明顯改善了中位OS（10.5個月vs 9.4個月）、中位PFS（3.3個月vs 2.8個月）和ORR（14.0% vs 8.5%）。
圖3. Plinabulin/多西他賽vs多西他賽的OS、PFS、ORR和DOR
資料庫鎖定後再隨訪24個月，意向治療（ITT）人群的OS獲益仍在持續，Plinabulin組的中位OS期獲益更多（10.78個月vs 9.34個月，HR=0.812，P=0.027），在非鱗癌人群中更明顯（11.4個月vs 8.8個月，HR=0.72，P=0.0078）。
圖4. 長期隨訪後的OS
在安全性方面，99.6%的Plinabulin組患者和99.3%的對照組患者出現了治療引發的不良反應。Plinabulin可將4級中性粒細胞減少症發病率從27.8%降至5.3%（P<0.0001）。
結論
晚期EGFR野生型NSCLC患者在二、三線治療中，Plinabulin聯合多西他賽的耐受性良好，在統計學上顯著改善了OS、PFS、ORR，減少了嚴重的中性粒細胞減少症的發生率。Plinabulin聯合多西他賽可以考慮作為一種EGFR野生型晚期NSCLC患者二、三線治療的新方法。
結 語
對於EGFR突變陽性NSCLC患者，應用EGFR-TKI治療安全有效。對於EGFR野生型晚期NSCLC患者，多西他賽是指南推薦的二線標準治療之一，但臨床獲益十分有限。靶向c-Met的ADC藥物ABBV-400在EGFR野生型晚期非鱗狀肺癌患者的治療中，已初步顯示出其可耐受的安全性和積極的抗腫瘤活性。選擇性免疫調節微管結合劑Plinabulin與多西他賽聯用作為晚期或轉移性EGFR野生型NSCLC患者的二線和三線治療可顯著改善OS，也可考慮作為一種新的治療選擇。
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參考文獻：
[1]M. De Miguel, N. yamamoto, J. Raimbourg, et al. ABBV-400, a c-Met protein-targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (Pts) with advanced EGFR wildtype (WT) non-squamous (NSQ) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a phase I study. ESMO 2024. Abstract 1257MO.
[2]T.M. Feinstein, B. Han, Y. Shi, et al. Plinabulin/docetaxel versus docetaxel in survival benefits of 2L/3L EGFR wild-type NSCLC after platinum regimens (DUBLIN-3): A randomized phase III trial. ESMO 2024. Abstract 1358P.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
