*僅供醫學專業人士閱讀參考
某些藥物間相互作用可能會引發不良反應，甚至導致治療無效，這需要臨床醫生高度重視。
撰文：師春煥
癲癇屬於神經內科的常見病，感染不僅是導致癲癇發作的一個重要因素，還常常與癲癇並存。此外，由於抗癲癇藥物的治療週期較長，因此常與抗感染藥物合併使用。這種情況下，某些藥物間相互作用可能會引發不良反應，甚至導致治療無效，這需要臨床醫生高度重視。
1.+大環內酯類藥物[1]
卡馬西平主要透過CYP 3A4酶進行代謝，大環內酯類抗生素（紅黴素、克拉黴素、羅紅黴素、麥迪黴素及等）具有特定的藥物代謝特性，部分大環內酯類抗生素能夠抑制CYP 3A4酶的活性，干擾卡馬西平的正常代謝路徑，導致其體內積累，血藥濃度升高，進而增加毒性風險。而卡馬西平的衍生物奧卡西平，目前尚未發現與大環內酯類抗生素存在明顯的相互作用。
根據大環內酯類抗生素對CYP 3A4酶的親和力，可將其分為三組：
1
紅黴素和醋竹桃黴素
它們對CYP 3A4的親和力最強。國外已有眾多關於卡馬西平與紅黴素聯用導致不良反應的報告，通常患者在聯合使用常規劑量的這兩種藥物後2至3天內，便可能出現嗜睡、精神不振、運動失調、嘔吐、眼球震顫等卡馬西平中毒症狀，嚴重時還可能引發心臟傳導阻滯、肝腎損傷等問題。一旦停用紅黴素，卡馬西平的血藥濃度便會顯著下降，因此應避免兩者同時使用。
2
克拉黴素、麥迪黴素、乙醯麥迪黴素、交沙黴素和羅紅黴素
它們對CYP 3A4的親和力相對較弱，但也有病例報告了它們與卡馬西平的相互作用。卡馬西平的有效藥濃度範圍一般在4~12μg/ml。有報道顯示卡馬西平與克拉黴素合用後卡馬西平血藥濃度在13.3～28.5μg/ml之間。國內有報道2例患兒在長期使用卡馬西平期間加用麥迪黴素後，出現頭痛、噁心、眼球震顫和行走不穩等症狀，測得卡馬西平血藥濃度分別為14.6μg/ml和13.7μg/ml。儘管有研究表明交沙黴素能顯著改變卡馬西平的清除率，但也有研究指出羅紅黴素對卡馬西平的藥代動力學無影響。因此，這組藥物與卡馬西平合用時，應密切監測血藥濃度，以防中毒。
3
阿奇黴素、地紅黴素和螺旋黴素
不影響肝臟代謝系統，不抑制相關藥物的代謝，因此可與卡馬西平安全合用。
2.碳青黴烯類藥+丙戊酸鈉
碳青黴烯類藥與丙戊酸鈉存在相互作用。確切機制尚有爭議，最可能的推測機制認為，這兩種藥物在吸收、分佈、代謝和排洩方面均有不同程度的影響[2,3]：碳青黴烯類抗菌藥物不可逆地抑制胃腸道中的醯基肽水解酶，抑制該酶可阻止丙戊酸鈉在代謝過程中的重吸收，因此會增加消除作用，使丙戊酸鈉水平快速降低。
不同碳青黴烯類藥物的影響不同[4]：對丙戊酸血藥濃度影響的大小為：帕尼培南＞厄他培南＞美羅培南＞多尼培南＞比阿培南＞亞胺培南。
美國食品藥品監督管理局（FDA）在丙戊酸鈉藥品說明書中指出，丙戊酸鈉與碳青黴烯類藥物同時服用可導致丙戊酸鈉血藥濃度降低，２天內可減少60％～100％，有時可能引發驚厥或導致癲癇再發。禁止二者聯用。
歐洲藥品管理局（EMA）在藥品安全性報告中提示，應避免同時使用碳青黴烯類藥品和丙戊酸/丙戊酸鈉，且二者之間的相互作用無法透過監測丙戊酸血漿濃度或調整劑量來監控。但若已經合用，建議加用其他抗癲癇藥物，並持續關注丙戊酸鈉濃度。
此外，《抗微生物治療指南（第44版）》、我國《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）》都不推薦在臨床上同時應用這兩種藥物。
3.苯妥英鈉/卡馬西平+喹諾酮類藥
喹諾酮類藥是人工合成抗菌藥，代表藥物有諾氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星和莫西沙星等。
目前多見環丙沙星能降低苯妥英鈉血藥濃度導致癲癇發作的臨床病例報道。有報道1名長期口服苯妥英鈉的老年女性使用環丙沙星滴眼液1周後，發生突發性癲癇數次，苯妥英鈉血藥濃度一度跌至1 mg/L(苯妥英鈉參考血藥濃度：10～20 mg/L)，環丙沙星滴眼液停用後，血藥濃度回升至原來的20 mg/L，但相互作用機制不明[5]。
對健康志願者的研究表明環丙沙星能夠抑制卡馬西平在體內的消除，並顯著升高其血藥濃度。推測機制是環丙沙星抑制了卡馬西平代謝所依賴的CYP 1A2或CYP 3A4同工酶[6]。然而未見合用二者導致臨床有意義的不良反應報道。
考慮到喹諾酮類藥物本身有誘發癲癇潛在風險，合併使用該類藥和抗癲癇藥時應當密切關注藥物血藥濃度和患者臨床表現。
4.苯妥英鈉/卡馬西平/咪達唑侖+抗真菌藥
三唑類抗真菌藥酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑都是CYP的抑制劑，其中酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑抑制CYP 3A4，而氟康唑同時抑制CYP 3A4和CYP 2C9。
抗癲癇藥苯妥英鈉經CYP 2C19和CYP 2C9代謝，卡馬西平經CYP 3A4代謝，被相應三唑類抗真菌藥物抑制代謝後血藥濃度增高，臨床表現明顯，因此有不少病例報道。
癲癇持續狀態常用藥咪達唑侖經CYP 3A4代謝，有研究[6]顯示在年輕健康志願者中，伊曲康唑和氟康唑能夠顯著延長咪達唑侖半衰期，提升最高血藥濃度，以及增加藥物暴露量。
因抗癲癇藥中的苯巴比妥、卡馬西平和苯妥英鈉都是CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 3A4的誘導劑，而抗真菌藥經上述肝藥酶代謝，因此也有不少文獻報道它們與抗真菌藥合用，導致抗真菌藥物血藥濃度下降，並低於有效治療濃度。
5.抗癲癇藥+抗結核藥物[1]
常用的抗結核藥物有利福平、異煙肼、吡嗪醯胺和乙胺丁醇。
（1）利福平是多種肝藥酶、p-糖蛋白和葡萄糖醛酸基轉移酶的誘導劑。當利福平與苯妥英鈉合用，由於利福平的誘導作用，停用利福平後苯妥英鈉的血藥濃度會持續上升，可能超過正常範圍，導致蓄積中毒。利福平還可以使奧卡西平的活性代謝產物濃度下降。
（2）異煙肼是多種肝藥酶的抑制劑。當異煙肼與卡馬西平和苯妥英鈉合用時，會導致這兩種抗癲癇藥物的血藥濃度上升，可能引發不良反應，如共濟失調、頭痛、嘔吐等。
（3）利福平和異煙肼常聯合使用，它們對肝藥酶的影響相反（利福平誘導，異煙肼抑制），可能導致複雜的藥物相互作用。類似地，地西泮與異煙肼、利福平和乙胺丁醇合用時，其半衰期會顯著縮短。有報道指出，四聯抗結核藥與奧卡西平合用可能導致皮膚斑丘疹伴瘙癢，但這一不良反應的具體機制尚不清楚。
6.抗癲癇藥+抗寄生蟲藥物[1]
腦囊蟲病，一種以癲癇為首發症狀的疾病，抗寄生蟲藥物與抗癲癇藥物常聯合使用。吡喹酮和阿苯達唑是目前抗寄生蟲治療的主要藥物。
當吡喹酮與卡馬西平和苯妥英鈉合用時，吡喹酮的藥-時曲線下面積顯著降低。
阿苯達唑在體內主要透過黃素單加氧酶和CYP轉化為活性代謝產物阿苯達唑亞碸，後者再經CYP 3A4代謝為無活性的阿苯達唑碸。研究顯示當阿苯達唑與卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥等酶誘導劑合用時，阿苯達唑亞碸和阿苯達唑碸的血藥濃度均大幅下降。
總 結
藥物相互作用常與藥物代謝酶（特別是CYP450酶，如CYP 3A4、2C9）的誘導或抑制有關。新型抗癲癇藥（如奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦）對CYP影響小，故與抗感染藥少見相互作用。藥物代謝還受肝腎功能、基因型等影響，需綜合考量。嚴重相互作用藥物應避免合用，輕度且需聯用的藥物需密切監測，注意酶誘導/抑制劑的延遲效應，以防治療失敗。
參考文獻：
[1]潘雯, 丁晶, 汪昕. 抗癲癇藥與抗感染藥相互作用研究進展 [J] . 中華神經科雜誌,2018,51 (9): 758-762.
[2]李娟,姜輝,魏金霞.丙戊酸鈉和碳青黴烯類抗菌藥物相互作用的臨床觀察[J].醫藥導報, 2012, 31(10): 1364-6.
[3]楊傑,張偉群.碳青黴烯類抗生素與丙戊酸相互作用的特點、機制及臨床意義[J].現代診斷與治療, 2014, 25(09): 1973-5.
[4]杜欣,李欣燚,謝曉慧,等.碳青黴烯類藥物對丙戊酸血藥濃度影響及兩藥聯用後癲癇發作影響因素——文獻Meta分析[J].中國醫院藥學雜誌, 2021, 41(04): 395-9.
[5]Malladi SS , Liew EK , Ng XT ,et al. Ciprofloxacin eye drops-induced subtherapeutic serum phenytoin levels resulting in breakthrough seizures[J]. Singapore Med J, 2014,55(7):e114-115.
[6]Olkkola KT , Ahonen J , Neuvonen PJ . The effects of the systemic antimycotics, itraconazole and fluconazole, on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous and oral midazolam[J]. Anesth Analg, 1996,82(3):511-516.
責任編輯：老豆芽
*"醫學界"力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
