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醫學界帶你看2024 SABCS
整理 | 蒲玥
2024年12月10日至13日，第47屆聖安東尼奧研討會（SABCS）將在美國聖安東尼奧盛大舉行。作為乳腺癌研究領域最重要且最具影響力的會議之一，本次大會將匯聚過去一年中乳腺癌領域的最新研究進展、臨床實踐經驗、治療創新及技術突破，吸引全球頂尖專家、學者共同探討前沿成果與未來方向。
在本次大會，中國醫學科學院醫院攜多項研究亮相國際舞臺，展現中國乳腺癌治療前沿進展與聲量。醫學界特此整理其中General Session和Poster Spotlight 2個板塊的5項研究，以饗讀者。
吡咯替尼顯著延長PFS並改善OS：PHILA III期研究最終分析揭示治療新標準
★GS1-03
III期PHILA試驗研究的無進展生存期（PFS）預設最終分析：吡咯替尼或安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽用於未經治療的HER2陽性轉移性乳腺癌（mBC）
演講者：徐兵河（中國醫學科學院腫瘤醫院）
摘要編號：SESS-729
此前，III期PHILA 試驗的中期分析表明，與安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽相比，吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽（PyroHT組）在未經治療的HER2陽性mBC患者中，顯著改善了 PFS。然而，當時總生存期（OS）資料尚未成熟。此次大會將公佈在額外兩年隨訪後的 PFS 預設最終分析，以及長期療效和安全性結果。
PHILA研究是一項隨機、雙盲、多中心的 III期臨床試驗，研究納入了590名既往未經治療的HER2陽性mBC患者，並以 1:1 的比例隨機分配接受口服 吡咯替尼（400mg/天）或安慰劑，同時聯合靜脈注射曲妥珠單抗（第一個週期 8mg/kg，後續週期 6mg/kg）和多西他賽（75mg/m²，21天一個週期的第1天）。主要終點是研究者評估的 PFS。
研究結果顯示， PyroHT組相較於HT組的PFS 改善效果持續顯著[22.1 個月（95%CI，19.3-27.8）vs 10.5個月（95%CI，9.5-12.4），HR 0.44（95% CI 0.36-0.53，單側 P<0.0001）]，達到協議預先指定的統計學顯著性標準。OS 在 PyroHT 組也顯示出優越性，且未發現新的安全訊號。
表1. PFS率結果
表2. OS率結果
結論：經過延長的隨訪期後，更新研究結果表明，PyroHT提供了更長的PFS，這進一步轉化為更長的OS，且安全性在延長治療期間仍然可控。本次更新進一步確立了PyroHT作為HER2陽性mBC患者一線治療的成熟且有效的治療策略。
達爾西利聯合內分泌治療：HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療新選擇
★PS2-01
III期DAWNA-2 試驗的預設PFS最終分析：達爾西利聯合來曲唑 / 阿那曲唑VS安慰劑作為 HR+/HER2- 晚期乳腺癌女性一線治療的療效
演講者：徐兵河（中國醫學科學院腫瘤醫院）
摘要編號：SESS-720
DAWNA-2 試驗的中期分析顯示，與單獨的內分泌治療相比，達爾西利聯合來曲唑/ 阿那曲唑作為一線治療，顯著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌女性中的PFS。本次報告帶來了超過一年隨訪後預設的PFS最終分析及更新的安全性分析。
本研究共納入了456名既往未經治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，並按 2:1的比例隨機分配至口服達爾西利組（150mg/天，連續服用三週後停藥一週）或口服安慰劑組，兩組均接受持續的內分泌治療（每日口服來曲唑2.5 mg或阿那曲唑1mg）。主要終點為研究者評估的PFS。
截止資料分析時，達爾西利組中位隨訪時間為40.6（30.3-45.1）個月，安慰劑組為38.9（27.5-44.6）個月。治療後，有50.8%的達爾西利組患者和 66.0%的安慰劑組患者接受後續治療，最常見的為內分泌治療（達爾西利組 32.7%，安慰劑組49.7%）。達爾西利組中52.8%患者和安慰劑組中71.2%患者發生了疾病進展或死亡。
與安慰劑聯合來曲唑/ 阿那曲唑相比，達爾西利聯合治療顯著延長了研究者評估的PFS[中位PFS：33.4個月 （95%CI，29.6-39.0）vs 19.3個月 （95%CI，16.5-22.5）；HR 0.56（95%CI，0.44-0.72）；單側p< 0.0001]。PFS的優勢在絕經後女性（HR 0.54，95% CI，0.40-0.74）和絕經前或圍絕經期女性（HR 0.63，95% CI，0.41-0.95）中均表現一致。
此外，研究表明，達爾西利的治療效果延伸至後續治療，中位首次化療時間未達到（NR）VS安慰劑組的 47.4 個月（95% CI 31.4-NR）；HR 0.76（95% CI 0.56-1.02）。兩組的OS資料均未成熟。嚴重不良事件（SAEs）發生率為達爾西利組 17.5%，安慰劑組 7.8%。
結論：達爾西利聯合來曲唑/阿那曲唑的治療方案在延長隨訪後持續展現出顯著的PFS優勢，且未發現新的安全訊號，表現出具有臨床意義的療效益處。這進一步支援該方案作為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（無論絕經狀態如何）的一種可行性治療策略。
ZN-1041研究：HER2陽性腦轉移乳腺癌治療新希望
★PS8-01
ZN-1041（潛在的同類最佳血腦屏障穿透性HER2抑制劑）在伴有中樞神經系統（CNS）轉移的乳腺癌患者中表現出高效抗腫瘤活性
演講者：Di Zhu（中國醫學科學院腫瘤醫院）
摘要編號：SESS-1606
約50%的HER2陽性mBC患者會發展為腦轉移（BCBM）。BCBM不僅顯著縮短患者OS，還嚴重影響生活質量，因此新型、高效的治療策略的研發迫在眉睫。此前的1a期和1b期研究表明，ZN-1041作為單藥或聯合曲妥珠單抗和卡培他濱使用時，均表現出高效抗腫瘤活性。本次報告提供了最新的1c期資料，以評估該聯合療法治療HER2陽性BCBM和顱外疾病的安全性及療效。
ZN-1041-101 研究（NCT04487236）是一項多中心、開放標籤的1期研究，包括以下階段：
1a期：對無論是否有腦轉移的HER2陽性實體瘤患者進行ZN-1041單藥劑量遞增研究；
1b期和1c期：評估ZN-1041聯合卡培他濱（1000 mg/m²，每日兩次，服用14天，停藥7天）及曲妥珠單抗（首次負荷劑量8 mg/kg，隨後每三週一次維持劑量6 mg/kg）治療HER2陽性BCBM患者的療效。
主要目標是評估安全性和耐受性，並確定用於後續研究的推薦2期劑量（RP2D）。
共有40例TKI初治的HER2陽性BCBM患者納入了1c期研究，接受ZN-1041聯合卡培他濱和曲妥珠單抗治療。與治療相關的3級或以上不良事件（≥5%）包括高膽紅素血癥（20%）、γ-谷氨醯轉肽酶（GGT）升高（17.5%）、白細胞減少（15%）、ALT升高（5.7%）、AST升高（7.5%）、體重下降（7.5%）及頭痛（7.5%）。所有級別腹瀉的發生率為37.5%，未出現3級或以上的腹瀉病例。
在中位隨訪13.9個月後，總體反應率（RR）為79.4%（95% CI: 62.10-91.30）；顱內反應率為75.0%（95% CI: 56.6-88.5）；疾病控制率（DCR）達到100%。Kaplan-Meier分析顯示PFS為14個月（95% CI: 9.13-17.94），中位反應持續時間（DoR）為12.6個月（95% CI: 6.7-16.59）。12個月PFS率為56.4%（95% CI: 37.76-71.45）。
在32例具有可測量腦病灶的患者亞組中，ZN-1041聯合卡培他濱和曲妥珠單抗的治療具有顯著療效，顱內中位PFS為17.4個月（95% CI: 8.74-19.61），顱內反應持續時間中位值（DOIR）為14.7個月（95% CI: 6.51-未達到）。
結論：ZN-1041單藥及聯合卡培他濱和曲妥珠單抗在TKI初治的HER2陽性BCBM患者中表現出令人鼓舞的初步療效和耐受性。後續應擴大受治療患者人群並進一步進行ZN-1041聯合治療的研究和應用。
TL938展現跨越BBB潛力：HER2陽性晚期實體瘤I期研究初步成果
★PS8-02
一項評估TL938在HER2陽性晚期實體瘤患者中的安全性、療效及藥代動力學的I期研究
演講者：石遠凱（中國醫學科學院腫瘤醫院）
摘要編號：SESS-605
HER2陽性乳腺癌BCBM患者預後通常較差。且因為血腦屏障（BBB）的存在，目前HER2陽性BCBM患者的治療選擇極其有限。TL938是一種口服HER2抑制劑，在大鼠實驗中，其腦組織與血漿分配係數（Kp, uu, brain）超過400%，表明其具有顯著的穿透BBB的能力，具備治療HER2陽性BCBM的潛力。
本研究納入了44名HER2陽性（過表達、擴增或突變）晚期實體瘤患者，接受TL938治療。本研究設定7個劑量水平：50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg和350 mg，患者每日口服一次，採用3+3遞增設計。主要研究終點包括TL938的最大耐受劑量（MTD）、推薦II期劑量（RP2D）及安全性。
研究結果顯示，經TL938治療的患者未觀察到劑量限制性毒性（DLT），MTD未達到。最常見的治療相關不良事件（TRAEs，>20%）包括：腹瀉（75.0%）、血肌酸磷酸激酶升高（38.6%）、天冬氨酸轉氨酶升高（36.4%）等。3級及以上TRAEs包括腹瀉（18.2%）、血肌酸磷酸激酶升高（11.4%）及上腹痛（2.3%）。
在41例接受腫瘤評估的患者中，共涉及7種癌症型別，其中乳腺癌（44%）最為常見。18例乳腺癌患者中，總體緩解率（ORR）為50.0%，DCR為83.3%。特別是在接受200 mg劑量治療的乳腺癌患者中（N=10），ORR達到70.0%，DCR為100.0%，其中1例患者達到完全緩解（CR）。對於既往接受手術、化療及HER2抗體藥物偶聯物治療的5例腦轉移患者（包括1例乳腺癌患者），TL938表現出優異的顱內疾病控制作用。其中2例患者顱內靶病灶分別縮小了60%和41%。
藥代動力學分析顯示，單次口服TL938後，各劑量組的血漿最大濃度（Cmax）在6-8小時內達到中位峰值；連續每日口服15次後，血漿濃度圍繞平均水平的波動較小，波動幅度低於30%（劑量範圍100-250 mg），表明重複給藥方式較為穩定。
結論：TL938作為單藥在HER2陽性轉移性乳腺癌患者中表現出初步療效，且耐受性良好。最常見的治療相關不良事件為腹瀉，與其他類似酪氨酸激酶抑制劑的表現一致。這些結果支援TL938後續進一步擴大治療範圍。
維迪西妥單抗：HER2陽性乳腺癌伴肝轉移治療的潛在新標準
★PS8-06
比較維迪西妥單抗（抗HER2單克隆抗體-MMAE偶聯物）與拉帕替尼聯合卡培他濱在HER2陽性、晚期乳腺癌伴肝轉移患者中的療效：一項隨機、開放標籤III期研究
演講者：王佳玉
摘要編號：SESS-1073
HER2陽性晚期乳腺癌合併肝轉移的患者預後較差，目前尚無推薦的標準治療方案。RC48-C006是一項隨機、多中心II/III期臨床試驗，旨在評估維迪西妥單抗（DV）相較於拉帕替尼聯合卡培他濱（L+C）在HER2陽性區域性晚期或轉移性乳腺癌中的療效（II期部分）以及在HER2陽性晚期乳腺癌伴肝轉移患者中的療效（III期部分）。本次大會首次披露最新的III期研究資料。
本研究共納入了104名接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的 HER2陽性晚期乳腺癌伴肝轉移患者，並按1:1隨機分組接受DV（2.0 mg/kg，每2周靜脈注射一次）或L+C（拉帕替尼1250 mg每日口服，卡培他濱2000 mg/m²每日口服，服藥14天停藥7天為一個週期），直至疾病進展或出現不可接受的毒性。L+C組的患者在疾病進展後可以交叉接受DV治療。主要終點為獨立審查委員會（IRC）評估的無進展生存期（PFS）。
研究結果顯示，經中位隨訪15.38個月（DV組）和19.35個月（L+C組）後，DV顯著改善了IRC評估的PFS（中位值：9.86個月 vs 4.90個月；HR=0.561，95%CI: 0.350-0.897，P=0.0143。OS資料尚不成熟。IRC評估的ORR為58.5%（DV組）與54.9%（L+C組）；中位DoR分別為11.20個月（DV組）和6.97個月（L+C組）。在所有接受治療的患者中，≥3級治療相關不良事件（TEAEs）發生率在DV組為41.5%，L+C組為40.0%，常見不良事件（發生率≥5%）包括：中性粒細胞減少（18.9% vs 10.0%）、γ-谷氨醯轉移酶升高（9.4% vs 0.0%）、白細胞計數減少（5.7% vs 4.0%）等。未觀察到治療相關死亡事件。
結論：維迪西妥單抗是首個在HER2陽性晚期乳腺癌伴肝轉移患者中相較L+C組顯著延長PFS且安全性良好的抗HER2抗體偶聯藥物（ADC）。該研究結果表明DV有潛力成為這類患者的新標準治療選擇。
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責任編輯：Sheep
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