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提升NMOSD長期管理水平，為患者帶來持久獲益。
視神經脊髓炎譜系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders，NMOSD）是一種主要累及青壯年人群，具有高復發、高致殘性的中樞神經系統炎性脫髓鞘病[1]，每次復發可能導致永久性損傷，加速殘疾進展，且未復發時也可能存在“沉默進展”，因此長期管理對於NMOSD患者來說是“重中之重”，如何在長期治療中與患者攜手共進，為患者制定獲益-風險比更高的治療方案？請看下文！
從疾病特徵出發，看NMOSD長期管理必要性
NMOSD通常呈複發性病程，超過一半的患者首次發作後1年內復發。有研究表明，52.2%的NMOSD患者經歷復發病程，AQP4抗體陽性患者複發率高於陰性患者[2,3]。相較髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病（MOGAD）、多發性硬化（MS）等其他中樞神經系統脫髓鞘疾病，NMOSD復發往往更頻繁、程度更嚴重，常伴有永久性神經損傷[4,5]，且單次復發即可能造成明顯殘疾，降低患者生活質量[6]。因此對於NMOSD應透過積極的緩解期治療來預防復發，降低致殘風險。
當前國內外指南也一致建議，NMOSD患者首次發作後必須接受長期免疫治療[1,7]。但調查結果顯示，新診患者、<2次復發的患者往往會主觀低估復發的可能性[8]，這可能導致患者停用緩解期治療。然而眾多研究結果顯示，NMOSD患者如果停用緩解期治療可能面臨嚴重複發風險，一項回顧性研究顯示，因非醫學/耐受性停藥次數每增加1次，患者住院風險增加25.2%（P=0.0003），MRI進展風險增加41.9%（P=0.03）[9]。
令人驚訝的是，即使無復發，NMOSD在腦部、視神經、脊髓仍存在亞臨床炎症活動，包括腦白質發生廣泛脫髓鞘與腦萎縮、與視神經炎發作無關的黃斑結構改變、無脊髓炎病史及病灶的頸髓萎縮，這些亞臨床炎症活動會導致疾病復發、殘疾惡化風險增加[10-13]，上述特點表明NMOSD可能存在與MS相類似的獨立於復發活動的進展（PIRA）。因此，針對NMOSD的復發病程特點（更頻繁、程度更嚴重、停藥後面臨嚴重複發風險）以及亞臨床炎症活動，NMOSD有必要堅持長期治療、隨訪、監測，預防疾病復發，抑制亞臨床炎症活動，延緩殘疾進展，改善長期預後，進而減輕疾病對於患者全生命週期的影響。
持久療效助力更長獲益，NMOSD長期治療從傳統免疫抑制劑走向新型生物製劑
在面對NMOSD的治療挑戰時，選擇合適的藥物是實現有效長期管理的關鍵。既往臨床上常應用硫唑嘌呤（AZA）、嗎替麥考酚酯（MMF）、低劑量口服激素和利妥昔單抗（RTX）等預防NMOSD復發。然而，這些藥物不僅超適應症，其預防NMOSD復發的療效仍不確切，可能導致治療失敗，2024年ECTRIMS大會上一項美國真實世界研究顯示，應用RTX、MMF、AZA治療NMOSD的失敗率（定義為治療期間出現1次及以上覆發）分別為40%、59%、75%[14]。此外，長期接受免疫抑制劑治療時患者可能面臨多種安全性問題，包括感染、骨質疏鬆、高血壓、高血脂等[15,16]。
自2019年以來，NMOSD治療領域新型生物製劑相繼獲批，包括薩特利珠單抗、伊奈利珠單抗、依庫珠單抗，為AQP4抗體陽性NMOSD患者提供了更多治療選擇，這類藥物往往作用靶點更精準，在提高療效的同時降低了安全性風險。近年來國內外指南普遍建議將生物製劑作為NMOSD首選治療藥物[1,7,17]，其中2024 NEMOS指南明確指出單克隆抗體治療AQP4抗體陽性NMOSD的療效優於傳統免疫抑制劑[7]。
在新型生物製劑中，薩特利珠單抗是一種靶向IL-6R的人源化IgG2單克隆抗體，能以高親和力結合mIL-6R和sIL-6R，全面阻斷IL-6訊號通路，從抑制T/B細胞活化、保護血腦屏障功能及抑制非特異性炎性反應，綜合調節NMOSD中異常活化的免疫系統，降低NMOSD複發率，延緩殘疾進展。SAkura系列研究最長達8.9年的隨訪資料顯示，薩特利珠單抗可長期持續控制疾病復發、延緩殘疾進展，治療432周時無嚴重複發患者比例為91%，無EDSS惡化的患者比例為83%[18]，可以看到，在長期治療過程中，年複發率（ARR）隨著藥物暴露時間的增加呈降低趨勢。
圖1 薩特利珠單抗長期療效資料
除持久控制復發、延緩殘疾進展外，真實世界研究資料還表明薩特利珠單抗在減少激素用量、共患病管理以及轉換治療方面表現良好，可為患者帶來額外獲益。
➤激素減量：一項基於日本索賠資料庫的研究顯示，薩特利珠單抗治療≥360天時，未使用激素且無復發的患者比例從基線時的9.5%逐漸增加至28.6%[19]。
➤共患病：一項納入41例成人NMOSD患者的美國回顧性系列病例中，約40%的患者合併自身免疫性疾病，包括甲狀腺功能減退、重症肌無力、乾燥綜合徵、系統性紅斑狼瘡等，結果顯示幾乎所有患者（95%，39/41）經薩特利珠單抗治療後無復發[20]，這與IL-6在免疫和炎症系統的功能障礙中發揮多重關鍵作用，阻斷IL-6R抑制劑還可緩解其他自身免疫性疾病症狀有關。
➤轉換治療：NMOSD患者在長期治療時，若出現傳統免疫抑制劑或某種單克隆抗體治療失敗，或在新型生物製劑治療期間發生嚴重治療相關副作用或新的合併症，需轉藥治療[7]。上述美國回顧性系列病例顯示，既往經IST或其他生物製劑治療的患者多因不耐受/安全問題、疾病控制不佳等原因轉至薩特利珠單抗治療，轉換治療後所有患者均無復發[20]。
在療效之外，在臨床實踐中進行NMOSD長期管理時還需要關注哪些重要因素，以提升患者依從性，實現“長治久安”的目標？
監測長期用藥安全，為NMOSD患者保駕護航
用藥安全是NMOSD長期管理中不容忽視的問題。2024年NEMOS指南指出，所有藥物，包括超適應症和批准的治療都有潛在的風險，因此有必要進行徹底監測和患者教育，以儘量減少風險[7]。我國指南也建議，在長期免疫抑制治療有增加機會性感染和腫瘤的風險，推薦定期進行安全及有效指標監測[1]。
除傳統免疫抑制劑外，現有新型生物製劑同樣需要對安全性進行監測。靶向B細胞長期治療可能面臨多種安全性問題，包括感染風險，如上呼吸道和尿路感染、乙型肝炎再啟用、機會性感染（包括進行性多病灶腦白質病），以及其他注射相關的假性過敏反應、白細胞減少，中性粒細胞減少、低丙種球蛋白血癥等，因此應用靶向B細胞治療需要對此進行監測[7]。而C5補體抑制劑同樣可能面臨感染等多種安全性問題，包括嚴重腦膜炎球菌感染等嚴重感染，部分患者即使接種疫苗也無法徹底預防而導致死亡[21]。而IL-6R抑制劑長期治療可使免疫系統趨於正常化[22]，因此這類藥物在長期治療過程中安全性良好，感染髮生率及嚴重程度均較輕。
在2024年AAN大會上，一項研究基於SAkura系列研究、薩特利珠單抗上市後（PM）資料和美國索賠資料庫真實世界資料，評估了薩特利珠單抗長期應用中的感染風險。結果顯示，在SAkura系列研究中，患者發生感染、嚴重感染的機率均低於雙盲期，且隨著治療時間延長髮生感染的患者比例反而逐年下降。對比薩特利珠單抗PM資料庫和美國索賠資料庫後發現，在3年的藥物暴露期內，PM資料庫中患者嚴重感染累積發生率始終低於美國索賠資料庫（3.8% vs 7.9%）[23]。且截至目前薩特利珠單抗未見機會性感染報告[16]。
圖2 SAkuraMoon研究中患者感染率逐年下降
專家點評
NMOSD通常呈復發病程，相比其他中樞神經系統脫髓鞘疾病，NMOSD復發症狀更嚴重，容易造成永久性損傷，停藥後可能帶來嚴重複發風險，即使未復發也可能出現亞臨床炎症活動，導致復發及殘疾復發風險增加，因此NMOSD患者必須堅持長期管理。隨著當前NMOSD疾病領域日新月異的發展，新型生物製劑成為國內外主流認可的首選治療藥物，相比既往傳統免疫抑制劑，新型生物製劑靶點更為精準，並且基於隨機對照研究的長期資料以及真實世界資料，這類藥物療效更確切，並且長期使用時安全風險有所降低，在臨床上越來越廣泛應用於NMOSD患者的緩解期治療。
在NMOSD長期治療藥物選擇中，除療效外，還應考慮安全性、合併症、轉藥等多方面因素，同時定期監測安全性及疾病活動，從而評估治療結局、調整治療方案，最終提升對於NMOSD的規範長期管理水平。薩特利珠單抗作為一種新型IL-6R抑制劑，在SAkura系列研究以及真實世界研究中，在預防疾病復發、延緩殘疾進展、減少激素依賴、減輕共病症狀、轉換治療等方面展現出積極療效，並且其長期應用感染率及嚴重程度也較低，基於此可助力NMOSD“長治久安”目標的實現，以此提升患者整體福祉。
專家簡介
李 瑋 教授
主任醫師、博士學位、碩士研究生導師
河南省人民醫院腦血管病醫院副院長、河南省人民醫院神經系統感染性疾病亞組專科主任、神經內科副主任
中華醫學會神經病學分會神經感染與腦脊液細胞學學組委員
中華醫學會結核病學分會結核性腦膜炎專委會常務委員
中國醫師協會神經病學分會神經感染性疾病專業委員會委員
中國罕見病聯盟專業委員會副主任委員
河南省醫學會神經病學分會副主任委員兼神經感染性疾病學組組長
河南省醫師協會神經病學分會副會長兼神經感染性疾病學組組長
河南省康復醫學會感染與免疫分會主任委員
獲“河南省中原醫療衛生領軍人才（中原名醫）”、“河南省學術技術帶頭人”、“河南省中青年衛生健康科技創新領軍人才”稱號
發表學術論文100餘篇，其中SCI 20餘篇。出版專著5部， 獲專利 2 項。主持科研課題8項，其中省部級課題5項，廳級課題3項。獲省科技進步獎2 項， 廳級獎勵 3 項
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