*僅供醫學專業人士閱讀參考
深入解讀TROPION-Lung01和05研究彙總分析資料，共探EGFR突變晚期NSCLC治療領域前沿進展。
2024年歐洲內科學會亞洲年會（ESMO Asia 2024）於當地時間12月6日-8日在新加坡召開，公佈了多項全球及亞太地區的最新科研和臨床進展，進一步提升肺癌臨床診療水平。Dato-DXd作為TROP2 ADC的代表性藥物，對這一領域也展開了探索。本次大會上公佈一項LBA彙報—TROPION-Lung01和05研究的彙總分析（摘要號：LBA7），這一研究結果進一步表明了Dato-DXd可為EGFR突變晚期NSCLC患者≥2線潛在的治療選擇 [1] 。值此契機，醫學界腫瘤頻道特邀TROPION-Lung01、TROPION-Lung07和TROPION-Lung 08研究的PI—河南省腫瘤醫院王啟鳴教授對該研究進行詳細解讀並探討臨床研究進展，以饗讀者。
1.EGFR TKI已成為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線標準治療，但治療後仍不可避免的出現耐藥。如何克服EGFR TKI耐藥，已成為臨床關注的重點問題。能否請您談談EGFR TKI耐藥NSCLC患者的治療現狀？
王啟鳴教授
鄭州大學附屬腫瘤醫院 河南省腫瘤醫院
NSCLC患者約佔總體肺癌的80%-85%[2]。EGFR突變是NSCLC中最常見的基因突變型別之一，也是NSCLC治療的重要靶點。EGFR TKI是治療EGFR突變晚期NSCLC的主要方案，但最終患者仍會出現耐藥。目前，對於EGFR TKI耐藥患者的後線治療，國內外指南推薦均以含鉑化療為主，但療效有限，中位無進展生存期（PFS）約為5個月，且化療不良反應較大[3-5]。回顧性真實世界研究顯示，針對EGFR TKI和含鉑化療治療進展的患者，後線治療的PFS僅為2.8-3.3個月，遠不能滿足臨床需求[6,7]。近年來，免疫聯合化療、抗血管生成藥物等在EGFR TKI耐藥NSCLC人群中進行了探索，但整體療效及安全性仍需要進一步提高[8-14]。因此,亟需探索新的治療方案,為EGFR TKI耐藥NSCLC患者帶來更多臨床獲益。
2.ADC藥物在晚期NSCLC治療領域取得顯著進展，其中TROP2已成為肺癌領域ADC的重要靶點，能否請您談談TROP2 ADC在EGFR TKI耐藥中的優勢？
王啟鳴教授
鄭州大學附屬腫瘤醫院 河南省腫瘤醫院
TROP2是一種細胞表面糖蛋白，在腫瘤細胞的自我更新、增殖、侵襲及轉化等生物學過程中發揮著至關重要的作用[15]。在正常組織細胞中，TROP2的表達水平較低或幾乎不表達；然而，在多種型別的腫瘤組織，其表達水平顯著升高。在NSCLC中，已觀察到TROP2在38%-64%的腺癌及35%-75%的鱗狀細胞癌中高表達，並且與NSCLC的不良預後（較高死亡率、較差的TNM分期等）直接相關[16,17]。目前，TROP2已成為肺癌領域ADC藥物研發的重要靶點。
圖1. TROP2在NSCLC中的重要性
眾多在研的TROP2 ADC藥物中，Dato-DXd憑藉其卓越的結構設計與作用機制，在諸多同類藥物中脫穎而出，於肺癌領域率先取得了高級別的III期循證醫學證據。Dato-DXd由重組人源化IgG1抗體MAAP-9001a、拓撲異構酶I抑制物DXd以及基於四肽的可斷裂連線子所構成[18]。鑑於TROP2靶點於皮膚、消化道等組織器官的廣泛分佈，Dato-DXd對抗體的親和性及藥物抗體比（DAR）進行了調整，拓寬藥物治療窗，實現療效與安全性的雙重保障。DXd作為伊沙替康的活性代謝物，展現出更高的抗腫瘤活性。此外，DXd具有膜滲透性，能穿過鄰近腫瘤細胞發揮旁觀者效應，有助於克服腫瘤異質性。並且，DXd的半衰期較短，在遊離狀態下能迅速代謝，這一特性為其高安全性奠定了堅實基礎。四肽連線子在血液迴圈中展現出高穩定性，能有效防止載藥脫落引發的毒性，同時確保Dato-DXd在血液迴圈中的完整性，從而實現更優的給藥策略。
圖2. Dato-DXd獨特7大抗腫瘤優勢
3.本次ESMO Asia公佈了TROPION-Lung01和05研究的彙總分析資料。基於此，請您介紹一下該研究資料及研究意義？
王啟鳴教授
鄭州大學附屬腫瘤醫院 河南省腫瘤醫院
Dato-DXd在TROPION-Lung01研究中證明了對晚期非鱗癌患者顯著的PFS獲益，是首個在肺癌領域取得全球III期臨床試驗主要終點陽性的ADC藥物[19-21]。TROPION-Lung01研究亞組分析顯示，在驅動基因陽性（AGA）晚期NSCLC人群中，與對照組多西他賽相比，Dato-DXd降低疾病進展或死亡風險62%（HR=0.38），Dato-DXd的中位OS為15.6個月 vs 9.8個月（HR=0.65），獲益更為凸出[20]。單臂、II期TROPION-Lung05研究證實，Dato-DXd單藥用於晚期經治AGA肺癌患者取得令人鼓舞的抗腫瘤活性，結果顯示Dato-DXd在EGFR突變伴AGA晚期NSCLC患者中的ORR達到43.6%，DCR為82.1%，中位PFS和中位DOR分別可達5.8個月，進一步提供了Dato-DXd的臨床應用高級別循證證據[22,23]。
本次ESMO ASIA大會公佈了這兩項研究的彙總分析[1]，旨在探究Dato-DXd在既往接受過靶向治療及含鉑化療晚期NSCLC患者中的療效與安全性。
圖3. TROPION-Lung01和05研究彙總分析研究設計
研究共納入117例EGFR突變晚期NSCLC患者，其中納入TROPION-Lung05研究中78例患者，TROPION-Lung01研究中39例患者。納入患者的中位年齡為63歲，其中51.3%的患者為EGFR exon 19缺失突變，98.3%（115例）患者為非鱗狀NSCLC，患者中位治療線數為3，並且大部分（82.1%）患者既往接受過奧希替尼治療。
圖4. TROPION-Lung01和05研究彙總分析的患者基線特徵
研究結果顯示，在總人群中經BICR評估的ORR為42.7%（95%CI 33.6–52.2），其中5例患者獲得完全緩解（CR），45例患者獲得部分緩解（PR）；中位緩解持續時間（DOR）為7.0個月（95%CI 4.2–9.8），疾病控制率（DCR）為86.3%，中位PFS為5.8個月，中位OS為15.6個月，療效獲益與既往研究結果一致。
在奧希替尼經治人群中（n=96），經BICR評估的ORR為44.8%（95%CI 34.6-55.3），其中4例為CR，39例為PR；中位DOR為6.9個月，DCR為85.4%，中位PFS為5.7個月，中位OS為14.7個月。
圖5. TROPION-Lung01和05研究彙總分析的療效資料
在安全性評估方面，與治療相關的不良事件其中最常見的為口腔炎/口腔粘膜炎，對於該不良事件的管理可採用含類固醇的預防性漱口水、保持良好的口腔衛生及衛生宣教等；未出現4級或5級的藥物相關間質性肺病，同樣沒有與藥物相關的死亡事件。安全性結果與既往研究結果一致，並未發現新的安全訊號。
圖6. TROPION-Lung01和05研究彙總分析的安全性資料
研究表明，Dato-DXd在治療EGFR突變NSCLC患者中展現出了良好的療效及可控的安全性，同時對於奧希替尼經治人群的療效與總人群一致，並且其安全性處於可控範圍內。該研究為Dato-DXd在EGFR TKI耐藥患者群體中的應用提供了充分的臨床研究證據，Dato-DXd是EGFR突變晚期NSCLC患者≥2線的潛在治療選擇，有望破解NSCLC患者在EGFR TKI耐藥後所面臨的診療難題。隨著Dato-DXd的進一步推廣與深入研究，將促進治療領域的持續發展，為患者提供更加個性化且有效的治療方案。
4.除上述研究外，TROP2 ADC仍在NSCLC治療領域進行不斷地探索。您作為TROPION-Lung01、07和08研究的PI，能否請您談談未來TROP2 ADC在NSCLC治療領域未來應用前景如何？並談談還有哪些值得進一步探索的方向？
王啟鳴教授
鄭州大學附屬腫瘤醫院 河南省腫瘤醫院
依據前述研究，Dato-DXd開啟了TROP2 ADC藥物治療NSCLC的新時代。但這僅僅是個開端，往後仍有諸多未知領域亟待深入鑽研。如何精確篩選能從藥物中獲益的患者群體是重要研究話題之一。TROPION-Lung01研究的探索性分析資料表明TROP2的QCS-NMR（透過定量連續評分所確定的TROP2膜標準化比率，測量腫瘤細胞膜上TROP2表達與細胞質表達之間的比率）有望成為首個TROP2生物標記物及可用於預測NSCLC患者接受Dato-DXd治療效果的計算病理學生物標誌物[25]。
同時，聯合治療模式亦是未來探索的重點，將ADC藥物與其他治療方式相聯合，可能實現更佳的治療效果，並進一步提升晚期NSCLC患者的生存。當前，正在進行中的TROPION-Lung07、TROPION-Lung08及AVANZAR研究，正致力於評估Dato-DXd聯合免疫一線治療相較於標準治療方案的療效與安全性。
Dato-DXd除了向晚期NSCLC一線治療進發外，還逐步向早期NSCLC圍手術期治療領域邁進。NeoCOAST-2研究創新性的將度伐利尤單抗與Dato-DXd聯合使用。研究結果顯示，無論PD-L1狀態如何，度伐利尤單抗聯合Dato-DXd組中患者的pCR和mPR率均數值最高，pCR率和mPR率明顯提升，且度伐利尤單抗聯合Dato-DXd治療組的提升相對更加顯著[26]。
總而言之，ADC藥物針對晚期NSCLC的治療已取得了明顯突破，未來仍有諸多關鍵的研究領域亟待深入探究。藉助精準醫療的手段、推行聯合治療的探索，或可為晚期NSCLC病人提供更多的治療選項。同時，也盼望未來能夠揭曉更多的研究成果，能夠進一步擴充ADC藥物在NSCLC治療範疇的循證醫學依據，使更多患者受益。
專家簡介
王啟鳴 教授
鄭州大學附屬腫瘤醫院
河南省腫瘤醫院
主任醫師/二級教授，醫學博士，博士生導師，博士後合作導師
河南省醫學科學院腫瘤研究所所長，河南省腫瘤醫院呼吸內科主任
美國安德森癌症中心博士後，美國埃默裡大學客座教授
美國AACR會員、國際肺癌研究會(IASLC) 會員
國家衛生健康突出貢獻中青年專家，國務院特殊津貼專家
國家重點研發計劃（科技部、衛健委）評審專家
全國第四屆“白求恩式好醫生”，“白求恩式好醫生”獎章獲得者
中原名醫，河南省政府特殊津貼專家、河南省優秀省管專家
河南省肺癌診療中心主任、河南省腫瘤診療質量控制中心肺癌專家委員會主委
河南省醫學會腫瘤醫學分會主任委員
Cancer、 Annals of Oncology等40個SCI期刊審稿人
《中華醫學雜誌》、《中華腫瘤雜誌》、Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine編委
精彩資訊等你來
參考文獻：
[1]Ahn MJ, Sands J, Lisberg AE, et al. Efficacy and safety of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously-treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A pooled analysis of TROPION-Lung01 and TROPION-Lung05. 2024 ESMO Asia. LBA7.
[2]Shao T, Zhao M, Liang L, et al. A systematic review and network meta-analysis of first-line immune checkpoint inhibitor combination therapies in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Front Immunol. 2022 Oct 26;13:948597.
[3]Soria JC, Wu YL, Nakagawa K et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a Phase III randomised trial. Lancet Oncol. 16(8), 990–998 (2015).
[4]Mok TS, Wu YL, Ahn MJ et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 376(7), 629–640 (2017).
[5]Han B, Yang L, Wang X, Yao L. Efficacy of pemetrexed-based regimens in advanced non-small-cell lung cancer patients with activating epidermal growth factor receptor mutations after tyrosine kinase inhibitor failure: a systematic review. Onco. Targets Ther. 11, 2121–2129 (2018).
[6]Yang CJ, Hung JY, Tsai MJ, et al. The salvage therapy in lung adenocarcinoma initially harbored susceptible EGFR mutation and acquired resistance occurred to the first-line gefitinib and second-line cytotoxic chemotherapy. BMC Pharmacol Toxicol. 2017 May 10;18(1):21.
[7]Patel JD, Meng J, Phani S, et al: Clinical characteristics, real-world treatment patterns, and clinical outcomes among patients with previously treated metastatic or unresectable EGFR-mutated non-small cell lung cancer in the United States. 2023 AACR. Abstract 6754.
[8]Mok TSK, Nakagawa K, Park K et al. Nivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with EGFR-mutated metastatic non-small-cell lung cancer (mNSCLC) with disease progression after EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in CheckMate 722. Ann. Oncol. 33(Suppl. 9), S1561–S1562 (2002).
[9]Yang CH, Lee DH, Lee JS et al. Pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant, EGFR-mutant, metastatic nonsquamous NSCLC: Phase III KEYNOTE-789 study. J. Clin. Onco. 41(Suppl. 17), abstract LBA9000 (2023).
[10]Lu S, Wu L, Jian H et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, Phase III trial. Lancet Respir. Med. 11(7), 624–636 (2023).
[11]Zhou C, Dong X, Chen G et al. IMpower151: phase III study of atezolizumab+bevacizumab+chemotherapy in first-line metastatic nonsquamous NSCLC. Presented at: 2023 IASLC World Conference on Lung Cancer. Republic of Singapore, Singapore (9–12 September 2023). Abstract OA09.06.
[12]Fang W, Zhao Y, Luo Y, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Aug 20;332(7):561-570.
[13]Cho BC, Wang Y, Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib in atypical EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):Results from CHRYSALIS-2. 2024 ASCO. Abstract 8516.
[14]Passaro A, Wang J, Wang Y, et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):77-90.
[15]Seligson JM, Patron AM, Berger MJ, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy: An Antibody-Drug Conjugate for the Treatment of Refractory, Metastatic, Triple-Negative Breast Cancer. Ann Pharmacother. 2021 Jul;55(7):921-931.
[16]Mito R, Matsubara E, Komohara Y, et al. Clinical impact of TROP2 in non-small lung cancers and its correlation with abnormal p53 nuclear accumulation. Pathol Int. 2020 May;70(5):287-294.
[17]Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28725-28735.
[18]Okajima D, Yasuda S, Maejima T, et al. Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-directed Antibody-drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells. Mol Cancer Ther. 2021 Dec;20(12):2329-2340.
[19]Girard N, Okamoto I, Lisberg A, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Nonsquamous (NSQ) histology in the phase III TROPION-Lung01 trial. ELCC 2024. 59P.
[20]Ahn MJ, Tanaka K, Paz-Ares L, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Docetaxel for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The Randomized, Open-Label Phase III TROPION-Lung01 Study. J Clin Oncol. 2024 Sep 9:JCO2401544.
[21]Sands J, Lisberg A, Okamoto I. et al. Datopotamab Deruxtecan Vs Docetaxel in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Final Overall Survival from TROPION-Lung01. 2024 WCLC. OA08.03.
[22]Paz-Ares L, Ahn MJ, Lisberg AE, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO 1314MO.
[23]Kitazono S, Paz-Ares L, Ahn MJ, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO Asia. 518MO.
[24]David Pl, Nathalie C, Marie W, et al. ICARUS-LUNG01: A phase 2 study of datopotomab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), with sequential tissue biopsies and biomarkers analysis to predict treatment outcome. 2024 ASCO. Abstract 8501.
[25]Garassino MC, Sands J, Paz-Ares L, et al. Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01. 2024 WCLC. PL02.11.
[26]Cascone T, Florian G, Bonanno L, et al. Efficacy and Safety of Neoadjuvant Durvalumab (D) + Novel Anticancer Age nts + CT and Adjuvant D ± Novel Agents in Resectable NSCLC. 2024 WCLC, PL02.07.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
