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ADC聯合免疫治療方案再添新證！T-DXd聯合帕博利珠單抗在HER2過表達NSCLC患者初步顯示良好療效與安全性
2024年歐洲內科學會免疫腫瘤大會（ESMO IO）於12月11日至13日在瑞士日內瓦隆重召開。大會匯聚了世界各地的頂尖專家，共同探討腫瘤免疫學領域的最新研究與進展。
近年來，HER2突變已經成為晚期（NSCLC）治療領域的關鍵治療靶點，德曲妥珠單抗（T-DXd）作為該領域首個獲批的抗體藥物偶聯物（ADC），開啟了HER2突變NSCLC治療新篇章。不僅如此，多項研究已證實HER2過表達NSCLC患者能夠從T-DXd治療中獲益。此次ESMO IO大會上，一項開放標籤、Ib期臨床研究（DS8201-A-U106，NCT04042701）初步探索了T-DXd和帕博利珠單抗（PEM）聯合治療方案對於初治HER2表達（HER2E）或HER2突變（HER2m）NSCLC患者的療效與安全性[1]。研究結果為T-DXd聯合免疫治療策略在HER2突變或過表達NSCLC人群中的進一步探索提供了重要證據。值此契機，醫學界特邀中國醫學科學院腫瘤醫院山西醫院段建春教授就研究內容進行深入解讀，並就NSCLC熱點前沿話題進行探討。
研究關鍵資訊
背景及目的
在過去幾年中，HER2靶點在NSCLC患者中逐漸受到重視，尤其是在接受過系統治療的患者群體中。 HER2突變不僅影響腫瘤的生物學特性，還可能為特定的治療策略提供了靶向基礎。近年來，有研究表明，靶向HER2治療與免疫檢查點抑制劑結合可能發揮協同作用，有助於誘導腫瘤細胞死亡和提升腫瘤免疫原性[2]。
研究方法
DS8201-A-U106是一項開放標籤、1b期臨床研究。研究第一部分確定了T-DXd+PEM的擴充套件推薦劑量（RDE）。第二部分中，患者被分配到佇列三[HER2E；免疫組化（IHC）1+，2+或3+]或佇列四（HER2m）。研究主要終點是獨立中心審查（ICR）評估的確認客觀緩解率（cORR）。
圖1 研究設計流程圖
研究關鍵結果
截至2023年11月18日，55名患者（佇列三22名； 佇列四33名）接受了每三週T-DXd 5.4mg/kg + PEM 200mg的RDE治療。 兩組中位隨訪時間分別為5.9個月和15.2個月。
經ICR評估，兩組cORR分別為54.5%（12/22；95%CI，32.2%-75.6%）和66.7%（22/33；95%CI，48.2%-82.0%）；中位緩解持續時間（DoR）分別為20.2個月（95%CI，4.2個月-NE）和15.1個月（95%CI，8.1個月-22.1個月）。生存結局方面，佇列三和佇列四的中位無進展生存期（PFS）分別為15.1個月（95%CI，5.6個月-NE）和11.3個月（95%CI，5.8個月-21.3個月）。中位治療持續時間分別為5.2個月和9.7個月。
圖2 ICR評估的療效結局
總體安全性良好，佇列三（HER2E）及佇列四（HER2m）患者3級及以上用藥相關的治療期間不良事件（TEAE）發生率分別為22.7%和48.5%，藥物相關間質性肺疾病（ILD）/肺炎多為2級，且多數恢復良好。
表1 安全性資料
研究結論
T-DXd聯合PEM在未接受過免疫治療的HER2E（含過表達）或HER2mNSCLC患者中顯示了初步的抗腫瘤活性。初步安全性結果與每種藥物已知的安全性特徵一致，且總體上可管理。但未來仍需進一步的研究和更大規模資料集來驗證這些發現。
專家解讀
01、HER2突變日益成為NSCLC的重要治療靶點，T-DXd率先獲批相關適應症，為抗HER2治療開闢新局面
段建春 教授
HER2是ERBB/HER家族中的一種跨膜酪氨酸激酶受體，能夠形成同源或異源二聚體而活化[3]。這一過程透過PI3K/AKT和MAPK等細胞內訊號傳導通路啟動，推動腫瘤發生及其進展。HER2的變異形式主要包括突變、擴增和蛋白過表達，其在NSCLC中的發生率分別約為4%、10%-20%以及6%-35%[4]。特別值得注意的是，HER2突變已被確認是NSCLC中的驅動基因突變，並且它在疾病的預測和預後評估中扮演著重要角色。
既往DESTINY-Lung系列研究已經證實了T-DXd在HER2突變NSCLC患者中的卓越療效和良好安全性。DESTINY-Lung02（DL02）是一項全球多中心II期臨床研究[5]，針對HER2突變的晚期經治NSCLC患者，確認了T-DXd的推薦劑量為5.4mg/kg。結果表明，5.4mg/kg的劑量與6.4mg/kg相比，療效相當，但前者安全性更佳。具體而言，5.4mg/kg組cORR為50%，中位PFS達10個月。此外，橋接試驗DESTINY-Lung05（DL05）結果顯示[6]，中國患者的獲益趨勢與全球人群保持一致，ICR評估確認的ORR達58.3%，12個月PFS率為55.1%。
2024版CSCO NSCLC指南中，T-DXd被列為II級推薦，適用於晚期經治HER2突變NSCLC的後線治療。同時，基於DL02和DL05研究，繼2月4日獲得CDE優先審評之後，NMPA於今年10月9日正式批准T-DXd單藥用於治療存在HER2（ERBB2）啟用突變且既往接受過至少一種系統治療的不可切除的區域性晚期或轉移性NSCLC成人患者。作為肺癌領域首個獲批的ADC藥物，T-DXd重新定義了HER2突變NSCLC的治療模式。
02、經FDA批准，T-DXd適應症擴充套件至HER2過表達實體瘤，為HER2過表達NSCLC患者提供新的治療選擇
段建春 教授
隨著T-DXd在HER2突變NSCLC治療中取得突破性進展，其在HER2過表達NSCLC中的治療潛力也引起廣泛關注。DESTINY-Lung01（DL01）研究探索了T-DXd在HER2過表達（IHC 3+或IHC 2+）患者中的療效和安全性[7]。41例患者入組佇列1a（5.4mg/kg），經ICR確認的cORR為34.1%，中位PFS為6.7個月，中位總生存期（OS）為11.2個月。其中，IHC 3+亞組顯示出更優療效，cORR為52.9.%，中位PFS為7.5個月，中位OS為12.5個月。
基於DL01研究成果，NCCN NSCLC臨床實踐指南[8]推薦T-DXd作為HER2過表達（IHC 3+）晚期NSCLC的二線治療方案（無論既往是否接受過免疫治療）。同時，基於DL01以及DESTINY-PanTumor02和DESTINY-CRC02兩項研究，FDA已於2024年4月5日正式批准了T-DXd用於HER2陽性（IHC3+）晚期經治實體瘤（包括NSCLC）成人患者的適應症。
03、DESTINY-Lung03研究創造佳績，進一步證實了德曲妥珠單抗在HER2過表達NSCLC治療中的重要價值
段建春 教授
DESTINY-Lung03（DL03）研究是一項開放標籤、多中心、1b期臨床試驗，旨在評估T-DXd單藥或聯合療法在HER2過表達晚期NSCLC患者中的療效。2024年WCLC大會報告了DL03研究第一部分中T-DXd單藥（1D佇列）治療的療效和安全性資料[9]。共36名HER2過表達NSCLC患者接受了T-DXd 5.4mg/kg治療。
療效資料顯示，cORR為44.4%，12周疾病控制率（DCR）為77.8%，中位DoR為11.0個月，顯示出持續且深度的疾病緩解。中位PFS為8.2個月，中位OS為17.1個月，總體生存獲益良好。探索性分析也顯示，在IHC 2+/3+或既往是否接受EGFR TKI治療的不同亞組，均觀察到與總人群一致的獲益趨勢。
總之，T-DXd在既往接受過治療的晚期或轉移性HER2過表達NSCLC患者中展示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，與DL01研究結果一致。總體安全性可控可管理，未發現新的安全性訊號。研究結果進一步肯定了T-DXd在HER2過表達NSCLC中的應用前景。此外，DL03研究仍在進行之中，其中第3部分和第4部分旨在評估T-DXd聯合方案的療效，或將為評估未來治療策略中的單藥與聯合治療提供重要參考。
04、DS8201-A-U106研究進一步驗證了T-DXd在HER2過表達NSCLC中的廣闊應用潛力，也為聯合方案的進一步最佳化探索提供重要參考
段建春 教授
此次ESMO IO上公佈的DS8201-A-U106研究同樣證明了T-DXd聯合PEM在未接受過免疫治療的HER2E（含過表達）NSCLC患者中顯示出抗腫瘤活性，展現了T-DXd聯合免疫治療方案的廣泛應用潛力。展望未來，T-DXd有望在多種聯合治療方案中扮演關鍵核心角色。隨著針對HER2的研究不斷深入，新的聯合療法、創新藥物以及合理的治療組合將不斷出現，為患者提供更多治療選擇和更好的生存獲益。臨床實踐中，我們期待著T-DXd能夠與其他新興療法形成合力，推動NSCLC領域的變革，並在未來的臨床探討與實踐中，透過持續的創新與合作，持續引領NSCLC的精準治療新時代。
專家簡介
段建春 教授
主任醫師 腫瘤學博士 博士生導師
中國醫學科學院腫瘤醫院山西醫院內科主任
CSCO理事
CSCO肉瘤專家委員會副主任委員
CSCO非小細胞肺癌專家委員會委員
CSCO免疫治療專家委員會委員
CSCO青年專家委員會委員
國家抗腫瘤藥物臨床應用監測青年專家委員會副主任委員
北京醫學獎勵基金會肺癌醫學青年專家委員會副主任委員
中國初級衛生保健基金會肺癌專業委員會 常務委員
北京腫瘤學會肺癌專業委員會常委
北京癌症防治學會肺癌免疫治療專業委員會常委
北京醫學會腫瘤學分會青年委員會委員
教育部“創新團隊”骨幹成員
國自然青年基金，國自然面上專案獲得者
榮獲“教育部科技進步一等獎”，“國家科技進步二等獎”，首屆“國家優秀青年醫師”，“2021 年度茅以升科學技術獎——北京青年科技獎”
長期致力於肺癌為主的胸部腫瘤的規範化個體化多學科綜合治療及轉化研究。
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參考文獻：
[1]Antoine I., Benjamin B., Hossein B. et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) and pembrolizumab in immuno-oncology (IO)-naive HER2-expressing or HER2-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim analysis of a phase Ib study. 2024 ESMO IO. Abstract 118MO.
[2]Nicolò, E., Giugliano, F., Ascione, L., et al. (2022). Combining antibody-drug conjugates with immunotherapy in solid tumors: current landscape and future perspectives. Cancer treatment reviews, 106, 102395.
[3] Yan M, Parker BA, Schwab R, et al. HER2 aberrations in cancer: implications for therapy. Cancer Treat Rev. 2014 Jul;40(6):770-80.
[4]Mar N, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3):220-5.
[5]Pasi J, Yasushi G, Toshio K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. 2024 ASCO. 8543.
[6]Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial.2024 AACR. CT248.
[7]Smit EF, Felip E, Uprety D, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(4):439-454.
[8]2024年V11版《NCCN NSCLC臨床實踐指南》
[9]Planchard D, Kim HR, Suksombooncharoen T, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
