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DG06改寫中國晚期治療新篇章
胃癌是全世界死亡的最常見原因之一，發病率和病死率均居世界前五位[1]。我國年發病及死亡病例數分別佔據全球胃癌患者總數的43.9%和48.6% [2] ，疾病負擔十分沉重。因此，亟需更有效的藥物來應對這一挑戰。對此，DESTINY-Gastric06（DG06）研究的首次公佈，無疑給中國晚期胃癌患者帶來新的希望。基於DG06研究結果，德曲妥珠單抗（T-DXd）已成功獲批用於我國HER2陽性晚期胃癌患者。
在近期召開的2024年歐洲內科學會亞洲年會（ESMO ASIA）公佈了DG06研究的最終分析結果，進一步證實了T-DXd治療晚期胃癌的長期療效與安全性。值此契機，醫學界腫瘤頻道特別邀請DG06研究Leading-PI——北京大學腫瘤醫院沈琳教授，深入剖析DG06的最新研究資料、臨床意義，並探討抗體藥物偶聯物（ADC）在臨床應用中的體會和不良事件的管理，以饗讀者。
沈琳教授：DG06研究引領中國晚期胃癌治療邁入新臺階，聯合策略為患者帶來生存希望
HER2陽性胃癌治療破局者：T-DXd引領後線治療新方向
沈琳 教授
沈琳教授表示，隨著精準醫療的發展，胃癌的分子靶向治療越來越受到關注。人2（HER2）是分子靶向治療領域第一個應用於晚期胃癌臨床實踐的靶點，其中ToGA研究[3]為曲妥珠單抗聯合化療方案在HER2陽性晚期胃癌患者中一線治療提供了強有力的臨床證據，顯著延長了患者的總生存期（OS）。然而，胃癌作為一種高度異質性的惡性腫瘤，其臨床治療往往面臨諸多挑戰。儘管曲妥珠單抗已廣泛應用於治療HER2陽性晚期胃癌，但隨著在臨床使用時間的延長，耐藥性問題逐漸顯現。與此同時，針對HER2陽性晚期胃癌二線治療的一系列方案均以失敗告終，患者的治療選擇受到極大限制。因此，迫切需要開發新的藥物以提高患者的生存獲益。
近年來，ADC作為一種新型藥物，結合了化療和靶向治療的作用機制，不僅提高了療效，還能更好地應對靶向的耐藥性問題，為HER2陽性晚期胃癌後線治療開闢了新的前景。以T-DXd為例，在胃癌領域的DESTINY-Gastric01（DG01）研究[4]評估了其用於HER2陽性晚期胃癌三線及以後患者中的療效和安全性。研究結果顯示，T-DXd組的客觀緩解率（ORR）達到42.9%，較化療組的12.5%提高了3倍多；中位OS達12.5個月，是目前首個且唯一OS突破1年的三線藥物；疾病控制率（DCR）達85.7%。T-DXd為HER2陽性晚期胃癌三線及以上治療帶來了前所未有的生存獲益。
基於出色的臨床研究結果，T-DXd在日本、韓國等國家和地區獲批上市。然而，中國晚期胃癌患者佔據全球總病例數約40％，由於現有治療選擇有限，目前仍存在臨床需求未被滿足。因此，DG06研究[5]應運而生，旨在滿足中國HER2陽性胃癌患者的治療空缺。DG06研究是一項開放標籤、單臂、多中心研究，納入了既往接受過至少兩種治療方案（包括氟尿嘧啶和鉑類藥物）的中國HER2陽性晚期胃癌患者。該研究的主要終點是獨立中心評價（ICR）確認的ORR；次要終點包括研究者評估（INV）的ORR、ICR評估的無進展生存期（PFS）和緩解持續時間（DoR）、OS，以及安全性和耐受性。
從基線特徵上看，IHC 3+患者比例為72.6%，既往中位治療線數為2，約30%的患者既往接受過新型抗HER2治療[RC48（15.1%）、KN026（8.2%）、ARX788（4.1%）、吡咯替尼（2.7%）]，這意味著DG06研究入組患者的既往治療情況更加複雜。
沈琳教授表示，在DG06研究中，ECOG PS=1分的患者比例較高（63.0% vs 50.4%），胃食管結合部癌患者比例較大（30.1% vs 13.6%），且腫瘤負荷更重（≥5cm腫瘤直徑比例為60.3% vs 44.8%）。儘管DG06研究的患者基線特徵與DG01研究相比有所不同，但DG06研究仍顯示與DG01研究一致的臨床獲益，證實了T-DXd的有效性。
DG06成績斐然，T-DXd在HER2陽性晚期胃癌治療中的重大突破
沈琳 教授
DG06研究期間正值COVID-19大流行，可能對腫瘤患者產生負面影響。根據2024ESMO ASIA公佈的結果顯示，研究記錄了24例COVID-19相關不良事件（AEs），在敏感性分析中排除4例因COVID-19死亡的患者後，OS仍為12.4個月，突破1年大關，與DG01研究一致。
在緩解情況方面，ICR確認的ORR為28.8%，HER2 IHC 3+患者的ORR為32.1%，HER2 IHC 2+/ISH+患者為20.0%。長期療效方面，ICR確認的中位DoR為6.7個月，中位PFS為5.7個月，中位OS為12.4個月，顯示了DG06研究方案在晚期胃癌中具有良好的治療效果。
在安全性方面，DG06研究的長期患者耐受性良好，展現了與DG01研究一致的安全性。最常見的≥3級不良事件包括中性粒細胞減少（25.3%）、貧血（24.2%）和血小板計數減少（20%）。其中，3.2%的患者因藥物相關的不良事件（AE）而停止治療。此外，與COVID-19相關的不良事件發生率為25.3%，而藥物相關的間質性肺病/肺炎發生率為3.2%，且均為1-2級（2例為1級，1例為2級）。沈琳教授進一步指出，ADC藥物的主要不良反應譜與化療一致，主要包括消化道和血液學毒性，因此，在追求臨床療效的同時，臨床醫生需要充分管控可能產生的毒副反應。建立多學科聯合的用藥安全管理體系，對ADC藥物的不良反應進行全程評估與監測，並根據患者具體情況制定綜合診療方案和處理措施，可以有效提高患者的治療獲益，確保療效與安全性的平衡。
綜上，儘管DG06研究患者基線特徵較差且受COVID-19影響，但T-DXd仍展現出顯著的療效和可接受的安全性，進一步支援其在中國HER2陽性晚期胃癌治療中的應用潛力。
沈琳教授表示，基於DESTINY-Gastric系列研究結果，成功改寫了中國臨床腫瘤學會（CSCO）、中國抗癌協會（CACA）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）和美國國立綜合癌症網路（NCCN）指南中HER2陽性晚期胃癌後線診療格局。過去十多年，HER2陽性胃癌的二線及三線治療一直處於瓶頸期，患者的治療選擇相對有限，生存獲益也未能顯著改善，亟需開發新的、更有效的治療策略以應對這一挑戰。而T-DXd在中國的獲批上市，對中國HER2陽性晚期胃癌治療具有重要的臨床價值，尤其是在二線及後線治療領域。
突破與創新：胃癌治療策略的破冰之旅
沈琳 教授
沈琳教授表示：胃癌的臨床研究近年來取得了顯著進展，但仍然存在許多值得深入探索的方向。首先，精準診斷和治療是胃癌研究的核心之一。隨著轉錄組學、蛋白質組學等新技術的快速發展，我們對胃癌分子機制的理解有了顯著提高，這不僅為胃癌的早期診斷提供了新的生物標誌物，也為個體化精準治療奠定了基礎。利用這些高通量技術，臨床醫生能夠更加深入地瞭解胃癌的分子特徵，進而為患者制定最佳治療方案。
其次，靶向治療仍然是胃癌治療研究的一個重要方向。儘管針對HER2陽性胃癌的治療已經取得一定成果，但仍有大量潛在靶點等待挖掘。例如，Claudin 18.2、FGFR2b、NTRK、EBV等生物標誌物的研究逐漸顯現出重要價值。這些新靶點不僅可以幫助我們更好地識別胃癌亞型，還可能為那些傳統治療方案效果不佳的患者提供新的治療選擇。
此外，聯合治療策略的探索為晚期胃癌治療提供了新的途徑，尤其在HER2陽性患者中展現出潛力。免疫治療與化療、靶向治療等傳統治療方法的聯合應用，尤其是免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）與化療或靶向藥物的組合，正在成為研究的熱點，逐步揭示了免疫治療的協同效應。這種聯合治療模式在晚期胃癌患者中，展現出了良好的臨床應用前景。此外，細胞療法的引入，如腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法和CAR-T細胞療法，也為晚期胃癌的治療提供了新的方向。未來，如何探索不同治療方案的最佳組合、確定最合適的治療時機和順序，將是提高治療效果的關鍵，值得深入研究。最後，針對不同人群的精準治療是胃癌研究中的一個重要領域。以CPS（免疫評分）為例，研究發現不同CPS評分的患者在免疫治療中的反應存在顯著差異，因此，明確CPS的最佳臨界值，進一步最佳化免疫治療的精準分層，也是未來值得研究的領域。
總結
DG06研究最終陽性結果標誌著T-DXd在中國HER2陽性晚期胃癌患者中的療效得到了重要驗證，為該領域的臨床實踐帶來了突破性進展。T-DXd的成功應用不僅顯著延長了患者的OS，而且為後線治療提供了全新的選擇。隨著T-DXd的獲批上市，中國患者在二線及三線治療中擁有了更多有效的治療策略，這為臨床醫生提供了重要的決策依據。此外，聯合治療策略的探索為晚期胃癌治療開闢了新的前景，推動了治療模式從單一的治療模式向更加個性化、多元化治療方案轉變。這一轉變不僅為患者提供了更有效的治療選擇，還可能延長患者生存期，提升生活質量，進一步最佳化治療效果。
專家簡介
沈琳 教授
北京大學腫瘤醫院 消化腫瘤內科主任、I期臨床試驗病房主任
歷任北京大學腫瘤醫院副院長、北京市腫瘤防治研究所副所長
北京學者、北京市突出貢獻專家
中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會主任委員
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會首屆主任委員
中國臨床腫瘤學會臨床研究專家委員會主任委員
中國臨床腫瘤學會胃癌專家委員會候任主任委員
中國抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員
北京癌症防治學會理事會輪值理事長
《腫瘤綜合治療電子雜誌》主編
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參考文獻：
[1]SiegelRL, MillerKD, WagleNS, et al. Cancer statistics, 2023[J]. CA Cancer J Clin, 2023, 73(1):17-48.
[2]Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2.
[3]Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
[4]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
[5]Lin Shen,1 Ping Chen, Jin Lu, et al.Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia.129MO.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
