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2024篩查監測技術，前沿探索成果顯著
在2024年，卵巢癌的篩查與監測技術迎來了前所未有的創新與突破。隨著科技的飛速發展，醫學領域不斷探索新型、高效的篩查手段，旨在更早地發現卵巢癌的跡象，提高患者的生存率。本年度，一系列前沿技術嶄露頭角，高靈敏度的生物標誌物檢測技術，能夠在早期階段捕捉到疾病的微妙變化，液體活檢等新興技術也為卵巢癌的實時監測提供了可能，為患者帶來了更加個性化和精準的治療方案。這些技術的前沿探索，不僅為卵巢癌的防治開闢了新路徑，也為患者帶來了更多的希望和光明。本文將對2024年卵巢癌新型篩查與監測技術的進展進行盤點，以饗讀者。
無症狀絕經後女性卵巢癌（OC）新型細胞外囊泡（EV）篩查試驗的評估（2024ASCO 摘要號：5553）
目前，卵巢癌（OC）篩查主要依賴於CA125檢測和影像學檢查，但其在早期階段的敏感性不足，這凸顯了開發更有效檢測方法的必要性。血液中的細胞外囊泡（EVs）或許能提供更高的敏感性，因為這些囊泡在中會大量釋放；同時，透過檢測囊泡表面共定位的多種癌症相關標誌物，還能提高檢測的特異性。2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上展示的一項研究報告了基於細胞外囊泡的卵巢癌檢測法在英國卵巢癌篩查協作試驗（UKCTOCS）中無症狀絕經後女性樣本中的表現[1]。
圖1.研究壁報
透過訓練模型，確定了基於EV的卵巢癌檢測的生物標誌物、分類器和臨界值。在一個獨立的佇列中，觀察到了該檢測方法的穩定效能。為了進一步評估基於EV的卵巢癌檢測的效果，在英國協作試驗卵巢癌篩查（UKCTOCS）的不篩查（NS）組和年度超聲檢查（USS）組中，設計並實施了一項巢狀的盲法病例對照研究。病例組包括36個月內被診斷為高級別漿液性癌（HGSC）的女性，按採集樣本時的年齡，以10:1的比例與在研究隨訪期前或隨訪期內未檢出卵巢癌的女性（對照組）進行了匹配。此外，對USS組因良性結果接受手術的女性在經陰道超聲假陽性（FP）前6個月內採集的樣本進行了評價。CA125檢測均採用了98%特異性臨界值，所有的測定工作都是在不知曉病例對照狀態的情況下進行。所有檢測完成後，僅由倫敦大學學院（UCL）負責進行揭盲工作。（圖2）
圖2.研究設計
對129名HGSC女性樣本、1310名對照女性樣本和100名USS假陽性樣本進行評估。資料處理過程中，由於操作失誤、樣本量不足或質量不達標，排除了160個樣本資料以確保分析結果的準確性。在健康對照組中，觀察到基於EV的卵巢癌檢測的特異性為97.7%，CA125的特異性為95.5%，P=0.006（McNemar檢驗）。在診斷前0-12個月抽取的樣本中，基於EV的卵巢癌檢測的敏感性為82%，CA125的敏感性為63%，P=0.016（McNemar檢驗）。此外，在因USS假陽性結果而接受手術的女性中，僅有2.3%（2/86，95%CI 0.3-8.1）基於EV的卵巢癌檢測呈陽性，而CA125的陽性率為10.4%（9/86，95%CI 4.9-18.9）。（圖3）
圖3.診斷前0~12個月各組基於EV的檢測及CA125檢測的敏感性和特異性
基於EV的卵巢癌檢測能夠在無症狀的絕經後女性中，於診斷前一年實現高特異性的HGSC檢測，並且與CA125相比，該方法在診斷前三年便能以更高的敏感性和特異性識別出HGSC，這些資料為基於EV的卵巢癌檢測在卵巢癌篩查中的進一步評估提供了有力支援。
使用腹水中的遊離DNA來識別晚期卵巢癌患者佇列中的變異和演變（2024ASCO 摘要號：5547）
在卵巢癌精準治療不斷發展的背景下，準確且具有臨床意義的分子特徵分析至關重要。惡性腹水，作為晚期卵巢癌的一種常見表現，為以遊離DNA（cfDNA）形式的腫瘤物質的獲取提供了便利。腹水樣本作為一種理想的液體活檢手段，可以替代組織活檢，用於分子特徵分析並實現精準醫療的應用。2024年ASCO年會上公佈的一項研究，旨在識別腹水中的具有臨床意義的變異，並透過比較疾病軌跡中不同時間點的匹配樣本，來探究腫瘤的演進過程[2]。
圖4.研究壁報
收集一組連續腹水來源cfDNA樣本（來自15名參與者的26個樣本，間隔範圍為13-559天），這些樣本來自於卵巢癌（包括透明細胞癌和高級別漿液性癌，患者年齡36-82歲）患者。使用Illumina TSO-500試劑盒對樣本進行測序，同時對腹水來源的腫瘤細胞（n=5）和手術存檔的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）組織（n=5）中的匹配DNA進行了測序。使用Oxford Nanopore Technology R9.4.1 MinION對一名患者的cfDNA進行了無聚合酶鏈式反應（PCR）測序分析。（圖5）
圖5.研究方法
相較於FFPE樣本和腹水細胞中提取的DNA，cfDNA在腫瘤純度、變異檢測以及參考序列比對方面表現出相似的效能，同時展現出更高的覆蓋率。在cfDNA樣本中，所有（100%）樣本均檢測到了與卵巢癌相關的體細胞驅動突變，且這些突變的突變分數高達0.9 MAF（等位基因頻率）。在腹水cfDNA分析中，識別出了3例已經證實的BRCA1/BRCA2體細胞突變病例，其中2例患者的腹水樣本是在手術前100天甚至更早時收集的，這一發現讓獲取腫瘤組織資訊的時間得以提前，並加速了PARP抑制劑治療方案的制定與實施。透過對大規模基因組變異、雜合性缺失及腫瘤突變負荷的綜合分析，確定了6例展現出高度基因組不穩定性的病例，其中4例涉及BRCA1和BRCA2基因的突變。在連續收集的腹水樣本中，觀察到複製數譜的動態變化，在10名參與者中，有6名參與者的亞克隆流行率的動態變化超過10%。此外，在一名參與者中，觀察到在間隔性減瘤手術與疾病復發之間的時間段內，Chr17p13.1區域發生了選擇性缺失，同時Chr8q受到染色單體碎裂的影響，進而導致臨床上相關的TP53和MYC基因變異隨時間發生了顯著的演變。在cfDNA的測序結果中，儘管未檢測到人為引入的單鹼基替換特徵，但在5個FFPE樣本中，有2個樣本的測序資料卻顯示出了超過20%人為因素導致的變異。（圖6）
圖6.研究結果
本研究驗證了利用腹水中的cfDNA進行分子特徵分析的可靠性，在卵巢癌的診斷中，當腫瘤組織獲取受限時，可以使用這種方法進行液體活檢。該方法提高了腫瘤樣本的可及性，使得在手術前或疾病復發階段，能夠精準捕獲具有臨床意義的基因突變，進而實現對腫瘤動態進展的有效追蹤。
高級別漿液性卵巢癌患者同源重組缺陷的液體活檢測定：BOVARY前期研究結果（2024ESMO 摘要號：776p）
卵巢癌在全球癌症相關死亡中排名第十五。BRCA1/BRCA2基因中的有害變異以及同源重組修復（HRR）通路基因的變異或BRCA1/RAD51C啟動子甲基化會導致同源重組缺陷（HRD），從而影響患者對聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑的反應。組織活檢結合HRR基因測序和基因組瘢痕評估是確定HRD的標準方法，但某些病例缺乏可行的組織樣本。2024年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上展示的一項BOVARY-pilot試驗（NCT03881683）中，探索了液體活檢是否可以替代FFPE組織用於HRD評估 [3] 。
圖7.研究壁報
本研究納入了24例經組織學證實為III期或IV期高級別漿液性卵巢癌（HSOG）的患者。所有患者均簽署了知情同意書。所有患者均在基線時採集了匹配的FFPE組織和血漿樣本。從FFPE樣本中提取DNA，從血漿中提取循環遊離DNA（cfDNA）。使用NextSeq 550測序儀對HRR基因面板（包括BRCA1/2）進行分析，並使用低通量全基因組測序（WGS）評估基因組完整性指數（GII）。此外，還使用Myriad MyChoice CDx Plus對所有FFPE樣本進行HRR基因面板和基因組不穩定性評分（GIS）分析。使用數字滴度PCR（ddPCR）分析所有FFPE和cfDNA樣本中BRCA1/RAD51C啟動子的甲基化情況。最後，對FFPE/血漿樣本對的結果進行比較。（圖8）
圖8.研究方法
共有20個樣本可供分析。在FFPE組織中識別的所有單核苷酸變異（SNV）和插入缺失（indel）也在血液樣本中被檢測到（靈敏度=100%，特異度=100%）。20個樣本的HRD狀態均被確定，GII和GIS評分之間具有高度一致性（90.0%，95%Cl 0.69；0.97）。靈敏度為92.8%（95%Cl 0.68；0.99]），特異度為83.3%（95%Cl 0.44；0.97]）。在血漿樣本中，僅cfDNA濃度最高的樣本（17箇中的3個）使用低通量WGS方法得出了有效的HRD狀態，且這3個樣本的HRD狀態一致。此外，僅在一份HRD樣本中檢測到BRCA1啟動子的甲基化，且在與其配對的cfDNA樣本中也發現了相應的甲基化。（圖9）
圖9.研究結果
液體活檢在確定HRR基因變異、基因組不穩定性以及BRCA1和RAD51C甲基化狀態方面顯示出作為組織活檢替代品的潛力，儘管存在一些侷限性。
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參考文獻：
[1]. Brendan Manning ,et al.Evaluation of a novel extracellular vesicle (EV) based ovarian cancer (OC) screening test in asymptomatic postmenopausal women.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5553)
[2].Bonnita Werner,et al.Use of cell-free DNA from ascites to identify variants and tumour evolution in a cohort of patients with advanced ovarian cancer.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5547)
[3].A. Harlé,et al.776P - Liquid biopsy for the determination of homologous recombination deficiency in patients with high-grade serous ovarian cancer: Results of the BOVARY-pilot study.Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): S544-S595. 10.1016/annonc/annonc1592
審批編號：CN-150247有效期至：2025-12-16
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