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帕博利珠單抗用於TNBC的探索性分析，發現了相關的預後標誌物。
撰文 | Sonia
2024年第47屆聖安東尼奧研討會（SABCS）落下帷幕，會上各項最新的研究進展報道從不同角度和方面，持續推動了乳腺癌診治水平的進一步提升。
在本屆SABCS大會上，美國Baylor-Sammons中心Joyce O’Shaughnessy教授進行了題為《帕博利珠單抗或安慰劑+化療新輔助治療，後帕博利珠單抗或安劑輔助治療用於早期三陰性乳腺癌：III期KEYNOTE-522研究探索性生物標誌物分析》（LA1-07）的報告，彙報了KEYNOTE-522 研究中探索性生物標誌物分析的最新研究成果，進一步推動了免疫療法在TNBC治療中的實踐進展。
圖1：研究標題
新輔助+輔助，帕博利珠單抗治療TNBC療效顯著
KEYNOTE-522 研究是一項隨機、安慰劑對照的III 期臨床試驗，旨在探索帕博利珠單抗用於初診、初治、高風險、早期三陰性乳腺癌（TNBC）（T1c N1–2 或 T2–4 N0–2）患者的新輔助和輔助治療的相關問題。
既往研究已經證實，新輔助帕博利珠單抗+化療，隨後進行帕博利珠單抗輔助治療，在病理完全緩解率（pCR）、無事件生存（EFS）和總生存期（OS）方面表現出統計學上顯著且臨床上有意義的改善[1-3]。
圖2：既往報道中KEYNOTE-522研究pCR、EFS和OS結果
基於活檢的測序分析與臨床指標的關聯探索
在2024 SABCS大會上，研究者彙報了KEYNOTE-522 研究中基於生物標誌物的探索性分析。分析方法如下：
透過對腫瘤組織和匹配的血液樣本進行全外顯子組測序來評估腫瘤突變負荷（TMB）、乳腺癌易感基因（BRCA）和同源重組缺陷（HRD）。
透過對腫瘤組織樣本進行RNA測序分析來評估其他生物標誌物。
主要目標：確定以下指標與pCR和EFS的關聯：
T 細胞炎症基因表達譜（TcellinfGEP）
TMB
非TcellinfGEP共識特徵：單核性骨髓來源抑制性細胞（mMDSC）；粒細胞性髓系抑制細胞（gMDSC）；血管生成；基質/上皮-間質轉化（EMT）/TGFβ；糖酵解；缺氧；MYC；增殖；RAS；WNT
次要目標：確定以下指標與pCR和EFS的關聯：
TNBC分子亞型
HRD狀態
HER2基因表達和特徵
PTEN缺失特徵
多種標誌物顯示出對TNBC的預後預測效能
在1172例隨機化並接受治療的患者中（帕博利珠單抗+化療，n=783；安慰劑+化療，n=389），946名患者有WES資料（帕博利珠單抗+化療，n=641，81.9%；安慰劑+化療，n=305，78.4%），904例患者有RNAseq資料（帕博利珠單抗+化療，n=618，78.9%；安慰劑+化療，n=286，73.5%）。WES和RNAseq可評估人群的基線臨床特徵與總體人群相似。
01
TcellinfGEP與TMB
TcellinfGEP與兩個治療組中更高的pCR率和更長的EFS呈正相關。
TMB在帕博利珠單抗+化療組中與更高的pCR率和更長的EFS呈正相關。
在安慰劑+化療組中與 pCR呈正相關，但與EFS無關。
圖:3：TcellinfGEP和TMB在兩個治療組中（帕博利珠單抗+化療；安慰劑+化療）與pCR和EFS的關聯
隨後，研究者對TcellinfGEP亞組中的pCR和EFS進行了分析。在有高或低TcellinfGEP水平的TNBC患者中，帕博利珠單抗均改善了EFS。
圖4：TcellinfGEP 亞組中的pCR和EFS [左：TcellinfGEP <第一三分位數（−0.2197）；右：tcell infGEP＞第一三分位數]
在TMB亞組分析中，在有TMB＞175mut/exome的TNBC患者中，帕博利珠單抗顯著改善EFS。但由於具有高TMB特徵的患者數量太少，未分析EFS的風險比（HR）。左側圖中，TMB較低的患者也從帕博利珠單抗中獲益。
圖5：TMB亞組中的EFS
02
非TcellinfGEP特徵
糖酵解、增殖特徵在兩個治療組中均與pCR呈正相關，增殖特徵僅在帕博利珠單抗+化療組中與EFS呈正相關。
基質/EMT/TGFβ與pCR與EFS在帕博利珠單抗+化療組中呈負相關。
gMDSC在帕博利珠單抗+化療組中與pCR 呈正相關，mMDSC在帕博利珠單抗+化療組中與EFS呈負相關。
MYC在帕博利珠單抗+化療組中與pCR 呈正相關。
圖6：非TcellinfGEP特徵在兩個治療組中（帕博利珠單抗+化療；安慰劑+化療）與pCR和EFS的關聯
03
其他生物標誌物
圖7：其他生物標誌物在兩個治療組中（帕博利珠單抗+化療；安慰劑+化療）與pCR和EFS的關聯
PTEN 缺失特徵和HRD在兩個治療組中與pCR呈正相關，PTEN 缺失特徵僅在帕博利珠單抗+化療組中與EFS呈正相關。
隨後，研究者進一步探索TNBC分子亞型、HRD分子亞型作為生物標誌物的潛力。
在TNBC分子分型亞組中，在單獨化療時，LAR組pCR率最低，加用帕博利珠單抗後，pCR率的改善最為明顯。加用帕博利珠單抗後，所有亞型的EFS均改善，LAR組的絕對獲益最大（HR=0.48，95%CI=0.26-0.88）。
圖8：TNBC分子亞型的pCR和EFS
在HRD亞組中，HRD陰性患者的pCR率和EFS率均較低，但加用帕博利珠單抗後，HRD陽性和HRD陰性患者的EFS均有所改善。
圖9：HRD亞組中的pCR和EFS
預後預測意義已驗證，療效預測意義未證實
1. 幾種生物標誌物（包括 TcellinfGEP）對pCR和/或EFS具有積極的預測意義，但不能預測帕博利珠單抗的治療獲益。
2. 在帕博利珠單抗+化療組中，較高的TMB與EFS改善有關，但在安慰劑+化療組中則無關；值得注意的是，在此TNBC人群中，TMB較高的患者相對較少。
3. 在由多種潛在生物標誌物定義的亞組中，帕博利珠單抗+化療比單純化療具有療效優勢，包括TcellinfGEP、TMB、TNBC分子亞型、HRD狀態和非TcellinfGEP 共識特徵。
參考文獻：
[1] Schmid P, et al N Engl J Med. 2020;382:810–21.
[2] Schmid P, et al N Engl J Med. 2022;386:556–67.
[3]Schmid P, et al N Engl J Med. 2024;391:1981–91.
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