*僅供醫學專業人士閱讀參考
糖尿病的根本問題是什麼？
整理：尼莫
糖尿病，不僅是“血糖升高”這樣簡單的代謝問題，它背後隱藏著複雜的微觀機制——微血管對胰島素的反應能力正悄然決定著疾病的程序。微血管胰島素敏感性的降低，已被證明是胰島素作用效率下降的關鍵因素，並直接影響患者的病程管理與併發症風險。
在2024年中華醫學會糖尿病學分會第二十六次學術會議上，美國弗吉尼亞大學的劉振啟教授以《胰高血糖素樣肽-1（GLP-1） 與微血管胰島素敏感性的關係：糖尿病預防和管理的啟示》為主題，分享了這一領域的最新研究成果。這場學術盛宴從糖尿病病理機制切入，揭示了GLP-1作為治療靶點的廣闊前景，為我們重新定義糖尿病防治策略提供了新的視角。
從胰島素抵抗到微血管功能障礙：
糖尿病的核心問題
2型糖尿病的核心特徵是胰島素抵抗，即身體無法有效利用胰島素來調節血糖。然而，胰島素抵抗不僅影響大血管，還深刻地改變了微血管功能。研究顯示，動脈血管樹的不同部分，包括導管動脈、阻力小動脈和毛細血管，都在胰島素的作用中發揮了重要作用。
圖1 胰島素在動脈血管中的作用[1]
胰島素透過增加動脈順應性、促進血流量和增強毛細血管灌注，來實現血壓和血糖的動態平衡。然而，當胰島素敏感性下降時，這些功能受損，導致動脈粥樣硬化、高血壓、微迴圈障礙等併發症頻發。
微血管功能障礙的一個重要表現是微血管募集的減少。正常情況下，胰島素會透過啟用PI3K-Akt通路，促進微血管內皮細胞釋放一氧化氮（NO），從而增強組織微血管血流灌注。然而，在胰島素抵抗狀態下，這一機制失效，造成組織胰島素轉運和葡萄糖的利用率下降，進一步加重血糖失控。
研究指出，微血管胰島素敏感性是糖尿病發展的重要決定因素之一。透過改善這一敏感性，可以有效緩解胰島素抵抗，降低糖尿病併發症風險，從而更好地控制病情。
GLP-1的突破性作用：
從分泌調節到微血管改善
近年來，GLP-1作為治療糖尿病的關鍵激素，受到廣泛關注。它不僅能夠透過促進胰島素分泌來控制血糖，還能顯著改善胰島素敏感性，尤其是在微血管水平上的作用尤為突出。GLP-1透過啟用內皮細胞的GLP-1受體來改善內皮功能，增強NO的釋放量，從而最佳化組織血流分佈。
圖2 胰島素受體（IR）、胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）及其混合受體（Hybrid Receptor）的結構和配體親和性[2]
研究表明，GLP-1受體激動劑（如利拉魯肽、司美格魯肽）能夠顯著降低糖尿病患者的血糖波動，同時減少心血管相關併發症的發生。這些藥物透過多重機制發揮作用，包括抑制胃排空、調節食慾和改善葡萄糖及脂肪代謝。此外，GLP-1還能夠減少脂肪組織中的炎性細胞因子表達，從而最佳化全身代謝。
圖3 GLP-1受體激動劑對微血管的改善[3]
一項動物實驗發現，利拉魯肽在改善高脂飲食導致的微血管胰島素抵抗和微血管功能方面表現突出。透過其作用，組織胰島素作用和毛細血管灌注顯著增加，氧分壓得到明顯改善。這一發現為GLP-1相關藥物在臨床實踐中的應用提供了重要依據，也為未來開發聯合治療方案奠定了基礎。
圖4 利拉魯肽改善毛細血管密度
運動與GLP-1的協同作用：
多重路徑最佳化治療效果
運動作為一種非藥物干預手段，在改善胰島素敏感性和減輕炎症方面具有獨特優勢。研究顯示，將運動（即便是輕度運動）與GLP-1受體激動劑結合使用，可以實現顯著的協同效應。在一項為期兩週的動物實驗中，運動與利拉魯肽的聯合干預顯著提高了胰島素導致的全身葡萄糖利用率（GIR），並減少了肌肉中血管周圍的炎性巨噬細胞聚集。
進一步的分析顯示，這一聯合干預透過啟用PI3K-Akt-eNOS通路，增強了內皮細胞功能，增加了肌肉的微血管表面積，從而提高了組織對胰島素的敏感性。這種協同作用不僅改善了胰島素的作用，還優化了組織微血管的血流分佈，促進了氧氣和營養物質在組織中的輸送， 並緩解了糖尿病相關的慢性炎症。這一研究結果提示，簡單的生活方式調整與藥物治療結合，可以顯著提升治療效果，為糖尿病患者提供了更全面的代謝健康改善方案和一種更高效且可持續的干預模式。
圖5 GLP-1受體激動劑在心血管組織中的表達
組織微血管灌注最佳化：
糖尿病預防和治療的未來方向
微血管灌注是評估糖尿病預防和管理效果的重要指標之一。在糖尿病患者中，微血管灌注的減弱直接導致了組織營養供應不足和代謝效率下降。近年來的研究發現，GLP-1能夠透過多種機制顯著改善微血管灌注，增加毛細血管胰島素轉運、恢復內皮功能和抑制炎症反應。
以對著增強超聲（CEU）技術為例，透過使用微氣泡血管造影劑，研究者可以精確評估微血管的血流量和血流速度。這一技術的應用揭示了GLP-1在改善微血管灌注方面的獨特作用。資料顯示，GLP-1受體激動劑能夠顯著提高糖尿病患者的微血管血流量，從而改善組織的氧合作用和代謝效率。
圖6 微氣泡造影劑的原理
未來，隨著對GLP-1作用機制的深入研究，以及其與其他干預措施（如運動）的聯合應用，糖尿病的個體化治療方案將進一步完善。這不僅為患者帶來了新的希望，也為科學家探索糖尿病管理的更多可能性打開了大門。
參考文獻：
[1] Zheng and Liu, Trends in Endocrinology and Metabolism, 2015: 26(6):297-304
[2] Liu z, Cellular basis of insulin resistance. In: Cellular Endocrinology in Health and Disease, 2nd edition, Elsevier, 2020Liu Z.
[3] Adapted from Zhao et al. Trends Cardiovascular Med 2014; 24:319-24
更多糖尿病相關前沿進展上哪看？
掃描下方二維碼或者點選文末閱讀原文連結，進入醫生站網頁版，無需下載即可學習更多內容~快來“醫生站”瞧一瞧
責任編輯丨小林
*"醫學界"力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
