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前路漫漫亦燦燦，替妥尤單抗未來可期。
甲狀腺眼病作為一組以眼周炎症、眶部組織重塑為主要特徵的自身免疫病，使患者的身心備受打擊[1]。儘管國內外對於該病的診療已形成一定的共識，但具體到臨床實踐中，依然面臨重重考驗。在此背景下，中國甲狀腺眼病的治療，將何去何從？
值此新春佳節，我們特別邀請南方醫科大學順德醫院沈潔教授結合多年實踐及臨床經驗，為我們帶來寶貴分享。
以激素為根基的
各類治療遠未滿足臨床訴求
甲狀腺眼病可併發於各種自身免疫性甲狀腺疾病，尤其在毒性瀰漫性甲狀腺腫（Graves）眼病患者中最常見[1]。對於這一疾病，目前臨床上最常用的治療方法是藥物治療、眶部放療、手術治療等[1]。然而，儘管治療方法多樣，但由於甲狀腺眼病的發病機制尚不完全明確，臨床上缺乏針對性的治療手段，因此目前大多數嚴重及複雜甲狀腺眼病的治療效果仍未令人滿意[1]。
舉例來說，糖皮質激素具有抗炎及免疫抑制作用，可用於甲狀腺眼病的治療，但其短板也不容忽視。沈潔教授直言：“目前，糖皮質激素被推薦作為中、重度甲狀腺眼病的一線治療用藥[1]，但臨床尚缺乏對甲狀腺眼病進行精準評估的工具，這使得啟用糖皮質激素的時機變得較難把握。另外，即使使用了糖皮質激素，在部分人群中也存在著不應答的情況，而且，糖皮質激素對部分眼部症狀如眼球突出的改善並不明顯。甚至有些患者，在使用糖皮質激素的過程中還會出現骨質疏鬆、胃腸道出血等副作用。總之，糖皮質激素的應用，在治療的效果、時機的把握、患者的選擇、副作用等方面，還存在很多問題。”
完善甲狀腺眼病評估體系，
中國學者上下求索三十年
為了解決上述問題，以沈潔教授為代表的國內學者開始了長達三十餘年的探索。沈潔教授表示：“自1989年至今，我們一直致力於甲狀腺眼病的研究，在長達三十餘年的實踐中，我們深切地感受到，完善甲狀腺眼病的評估體系，至關重要。”
眾所周知，臨床上已有一些常用的評分用於甲狀腺眼病的評估，比如CAS評分[2]。CAS評分是基於急性炎症的典型症狀（眼紅、眼痛、腫脹、眼突、運動障礙等），透過10項指標間接地反映各眼眶組織的病理狀態，並能預測激素治療或放射治療的療效[2]。然而，CAS評分主觀條目的比例較大，有時與眼病病理狀態並不一致，沒有明確的研究表明CAS評分值與眼部嚴重併發症（如複視、壓迫性視神經病變）存在相關性[2]。所以在臨床應用時，仍需要影像學的補充。
為完善甲狀腺眼病的評估體系，沈潔教授團隊在國內率先利用核磁共振檢測眼外肌與同側腦白質訊號強度比值（SIR）、血清學炎症或免疫指標判斷疾病活動期和預測治療效果；根據眼外肌和球后脂肪厚度對活動期中重度患者進行分型，從而指導糖皮質激素治療。相關研究結果被《中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）》引用，並在廣東省內多家大學附屬三甲醫院進行應用推廣。
III期結果喜人，替妥尤單抗治療效果顯著，安全性佳
除了建立完善的評估體系，甲狀腺眼病靶向治療作為一種頗具潛力的新興治療方式，同樣引起了沈潔教授的關注。
沈潔教授指出：“基於胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）所誕生的靶向藥物替妥尤單抗為甲狀腺眼病領域帶來了前所未有的改變，堪稱行業內的‘里程碑事件’。而信達生物所研發的替妥尤單抗，不僅填補了國內空白，且更具經濟效益。此前，我們有幸參與了信達生物替妥尤單抗的III期臨床研究——RESTORE-1研究。”
該研究[3]共納入82例患者，按照2:1隨機分配到替妥尤單抗組和安慰劑組。治療時間為24周。主要研究終點為第24周時研究眼的眼球突出應答率（即研究眼的眼球突出較基線減少≥2mm，且不伴有對側眼眼球突出增加≥2mm的受試者百分比）。
研究結果顯示：替妥尤單抗組眼球突出應答率為85.8%，安慰劑組僅為3.8%，差異具有統計學意義。替妥尤單抗組眼球突出度較基線回落2.85mm，而安慰劑組研究眼的眼球僅回落0.02mm（P<0.0001），替妥尤單抗顯著改善了患者的突眼度。
複視的變化：合併II、III期研究資料進行分析，治療24周時，替妥尤單抗組較安慰劑組複視顯著改善。
甲狀腺眼病CAS的變化：第24周時，替妥尤單抗組研究眼的CAS值達到0或1分的受試者百分比為83.5%，而安慰劑組為16.6%（P<0.0001），替妥尤單抗組顯著高於安慰劑組。
眼球總應答率（定義為：眼球突出回落2mm同時CAS下降大於等於2分）：第24周時，替妥尤單抗組研究眼的眼球總應答率為80.2%，而安慰劑組只有3.6%，差異顯著（P<0.001）。
沈潔教授提到：“在這一研究中，替妥尤單抗組不僅眼球突出應答率顯著高於安慰劑組，且眼球突出度較基線回落程度達到2.85mm，這一資料可與手術治療的效果媲美，同時83.5%的患者甲狀腺眼病達到靜止期狀態。總之，替妥尤單抗的療效非常突出，能夠顯著改善甲狀腺眼病患者的眼球突出度，疾病活動程度和生活質量，且研究治療期間，入組的患者並未出現明顯的聽力下降以及其他明顯的副作用，整體安全性良好。”
例鑑真知，
替妥尤單抗無懼考驗，實“例”非凡
在III期臨床試驗中，替妥尤單抗憑藉良好的療效與安全性，給沈潔教授留下了深刻的印象。如今，III期臨床研究雖已結束，但談及當時的試驗過程，沈潔教授仍然歷歷在目。於是，沈潔教授分享了一例令她印象深刻的病例。
替妥尤單抗初始治療案例分享
患者為中老年女性。
主訴：心慌、多汗10月，眼痛、畏光流淚3個月。
現病史：2022-07，患者無明顯誘因出現心悸、多汗、消瘦，體重下降10餘斤，無畏光流淚、視物重影、脹痛。完善相關檢查，診斷為“毒性瀰漫性甲狀腺腫”，予口服藥物（具體不詳）對症處理。後因藥物皮疹停用口服藥物，2022-09-12改為行碘131放射治療。2023-02，患者無明顯誘因出現雙側眼球疼痛，表現為自發及眼球運動疼痛，伴眼瞼浮腫、畏光流淚，伴眼睛乾澀、眼部異物感，無視物重影，曾多次於外院就診，予以淚道沖洗，慶大黴素氟米龍滴眼液、環孢素滴眼液等處理，患者自覺症狀無明顯改善，為求進一步診治來院，門診擬“甲狀腺性眼病”收入院。
入院檢查：雙眼突出眼瞼水平，雙眼眼裂增寬，眼瞼閉合不全，粗測雙眼視力下降、視野正常，眼球活動正常，雙上、下瞼退縮，CAS評分左眼5分（雙側眼眼瞼水腫、結膜充血、淚阜腫脹、眼球自發疼痛、眼球運動疼痛），右眼4分（雙側眼眼瞼水腫、結膜充血、眼球自發疼痛、眼球運動疼痛）。EUGOGO為中重度（雙眼眼瞼攣縮＞2mm、軟組織中度受累、突眼＞3mm）。雙側甲狀腺未觸及腫大， 質地軟，無結節，無觸痛，無震顫，未聞及血管雜音，雙上肢平舉未見震顫。
診斷：甲狀腺眼病 中重度 活動期
替妥尤單抗治療治療結果：經替妥尤單抗治療後，患者眼部外觀、CAS評分改善，球后脂肪體積、眼外肌體積、SIR值均較治療前明顯下降（如圖所示）：
突眼度：治療前左眼20，右眼19，治療後左眼16，右眼15.5；
CAS評分：治療前雙眼CAS評分均為6，治療後雙眼CAS評分均為0；
球后脂肪體積：左眼下降4.25，右眼下降3.14
眼外肌體積：左眼下降1.76，右眼下降2.13
SIR值：左眼下降0.88，右眼下降0.91
治療體會：本例患者治療前左眼SIR值2.11，右眼SIR值2.39，炎症反應較為嚴重，經替妥尤單抗治療24周，患者的眼部外觀、CAS評分、SIR值以及我們專科特有的磁共振所評估的球后脂肪體積、眼外肌體積，都出現了明顯了改善，效果非常明顯。該病例提示我們，對於甲狀腺眼病患者，初始治療即選擇替妥尤單抗，可起到非常好的療效。
指南共識力薦，
期待替妥尤單抗帶來更多驚喜
目前，替妥尤單抗的療效與安全性已被中國《甲狀腺眼病診斷和治療指南（2022年）》[4]、2022年歐洲甲狀腺學會（ETA）與美國甲狀腺學會（ATA）聯合釋出的《甲狀腺眼病管理的共識宣告》[5]等多部指南共識所認可，比如，ETA/ATA《甲狀腺眼病管理的共識宣告》就將替妥尤單抗推薦為伴有顯著突眼和複視的中重度甲狀腺眼病患者的首選治療。
不過在沈潔教授看來，替妥尤單抗的使用不應侷限於中重度甲狀腺眼病患者。“即使是處於靜止期，部分甲狀腺眼病患者也會出現眼部畸形、複視、外觀改變，這些患者在使用替妥尤單抗後，病情可能出現進一步的改善。在啟動時機方面，目前國內外指南共識均推薦對甲狀腺眼病進行儘早評估，積極干預。替妥尤單抗作為靶向藥物，應當儘早啟動，從而減少眼球突出和畸形的改變。關於替妥尤單抗的適用人群和啟動時機，仍需要進一步探索。”沈潔教授如是說。
與此同時，沈潔教授還對替妥尤單抗的未來研究方向作出進一步指引。“在此前的案例中，部分甲亢、突眼合併促甲狀腺素受體抗體（TRAb）顯著增高的患者經替妥尤單抗等治療24周後，TRAb轉陰，這是TRAb的自然回落，還是由妥尤單抗所帶動的，尚未可知。如開展此方面的深入研究，或許會有意外之喜。”
據悉，憑藉良好的III 期研究結果，信達生物研發的替妥尤單抗預計於2025年2月在我國上市。正如沈潔教授所說：“未來，替妥尤單抗將為我國甲狀腺眼病患者帶來很大的福音，讓我們拭目以待！”
參考文獻：
[1]劉瑩,朱武飛,趙雅,等. 甲狀腺相關眼病的臨床防治進展[J]. 中國醫藥科學,2023,13(21):53-56.
[2]歐路雨,何為民,王鈺嬌. 甲狀腺相關眼病嚴重度分級和分期現狀及存在的問題[J]. 中華實驗眼科雜誌,2022,40(11):1114-1118.
[3]2024 CDS精彩速遞 | 替妥尤單抗：治療甲狀腺眼病的劃時代新星https://mp.weixin.qq.com/s/RiLEmpl12mzWcsI3rwvzAA
[4]中華醫學會眼科學分會眼整形眼眶病學組，中華醫學會內分泌學分會甲狀腺學組. 中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）. 中華眼科雜誌，2022，58(09):646-668.
[5]Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, Cooper DS, Dolman PJ, Leung AM, Mombaerts I, Salvi M, Stan MN. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022 Dec 8;11(6):e220189.
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
