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胰高血糖素（glucagon，GCG）是由胰島α細胞分泌的多肽激素，主要透過啟用GCG受體升高血糖，維持血糖穩態。近年來，GCG在代謝疾病領域的潛力受到關注，尤其是與胰高糖素樣肽-1（GLP-1）聯合開發的雙靶點或多靶點激動劑，成為、肥胖及代謝相關疾病治療的重要方向。更重要的是，GCG受體主要在肝臟表達，其啟用展示出改善肝臟纖維化的作用，為臨床肝臟疾病提供了潛在解決方向。
代謝異常與脂肪肝的關係如何？脂肪肝是否是代謝性疾病？
GCG/GLP-1雙受體激動劑開發代謝功能障礙相關脂肪性肝炎適應症的前景如何？
為何代謝相關性疾病的臨床管理需要重視跨學科合作？
帶著這些問題，我們採訪了醫學院附屬第一人民醫院內分泌代謝科彭永德教授，以及上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科茅益民教授，請他們分別從內分泌代謝科和消化科的角度，為我們解析代謝性疾病與脂肪肝的關係、GCG/GLP-1雙受體激動劑在脂肪肝領域的最新研究進展和應用前景，並闡述跨學科合作在代謝性疾病臨床管理中的重要價值。
在精彩內容展開之前，兩位專家特為醫學同道們送上新春的問候與祝福。新的一年，願大家在醫學的道路上繼續砥礪前行，為患者健康保駕護航，收穫滿滿的成就與幸福！
茅益民教授
近年來，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）被重新命名為代謝相關脂肪性肝病（MAFLD），這一變化凸顯了脂肪肝與代謝異常的密切聯絡[1]。MAFLD與糖尿病之間的關聯尤為顯著。在臨床實踐中，許多MAFLD患者最初僅因肝臟病變就診於消化科，但若未能得到有效控制，往往在數年後被診斷為糖尿病。因此，脂肪肝與糖尿病之間存在“雞與蛋”的關係，提示二者相互影響、互為因果。
MAFLD不僅伴隨代謝綜合徵，還具有其獨特的肝臟病變特徵。從疾病譜來看，MAFLD的表現形式多樣，包括代謝相關性脂肪肝及其相關纖維化和肝硬化。當脂肪肝進展為肝臟炎症時，肝臟炎症會啟動纖維化過程，顯著增加患者發展為肝硬化的風險。此外，若MAFLD患者同時存在進展期肝纖維化，其全因死亡率和肝臟相關死亡風險將顯著升高[1]。
由此可見，脂肪肝不僅是一個肝臟疾病，更是一種代謝性疾病。其病理生理過程涉及肝臟病變與代謝異常的相互作用，提示在臨床管理中需從多維度進行綜合干預。
茅益民教授
目前我國尚未有針對脂肪肝的新藥獲批上市。美國食品藥品監督管理局（FDA）於去年批准了一款機制為甲狀腺素β受體激動劑的新藥，用於脂肪性肝病的治療[2]，但其對肝纖維化的療效仍不盡如人意。這表明脂肪肝新藥的研發仍是肝臟疾病領域中最熱門且亟待突破的方向。
目前，脂肪肝新藥的研發管線涵蓋了多種靶點，包括脂肪從頭合成、胰島素抵抗、膽汁酸合成、炎症和纖維化等。然而，近年來公佈的多項研究結果顯示，許多針對脂肪肝的新藥研發均以失敗告終[3]。一個重要原因在於，脂肪肝是一種全身性系統性炎症狀態，其病理機制複雜，涉及多條通路和多種因素。因此，試圖透過單一靶點藥物解決所有問題顯得尤為困難。
近年來，脂肪肝新藥研發的趨勢逐漸出現一些轉變。一方面，針對代謝紊亂的藥物，尤其是GLP-1受體激動劑等糖尿病和肥胖治療藥物，正在積極探索對脂肪肝的治療。另一方面，雙靶點或多靶點藥物的研發也備受關注。例如，GCG/GLP-1雙受體激動劑正在開發中，這類藥物透過同時作用於多個靶點，有望更全面地改善脂肪肝的病理生理過程。
總體而言，脂肪肝新藥的研發仍面臨諸多挑戰，但隨著對疾病機制的深入理解和多靶點藥物的不斷探索，未來有望為脂肪肝患者帶來更有效的治療選擇。
彭永德教授
GLP-1受體激動劑自上市以來已近20年，其發展歷程從最初的短效藥物，逐步過渡到長效藥物，例如每週僅需給藥一次，但大部分仍然是單靶點作用的藥物[4]。近年來，GCG與GLP-1聯合的雙受體激動劑，已成為代謝疾病藥物開發的熱點領域。GCG/GLP-1雙受體激動劑，顧名思義，可以同時啟用GCG受體和GLP-1受體。在過去，GCG的主要作用被認為是升高血糖，這是基於其生理功能的傳統認知。然而，隨著基礎研究和臨床研究的不斷深入，我們發現GCG受體與GLP-1受體激動劑的聯合應用不僅能抵消單純GCG受體激動所引起的血糖升高效應，還能為代謝異常患者帶來糖代謝和脂代謝等多方面的綜合改善，並對脂肪肝及其相關的肝臟纖維化展現出明確的治療獲益[5,6]。
一項在代謝相關脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中進行的研究，旨在評估GCG/GLP-1雙受體激動劑改善肝臟纖維化的作用。該研究使用GCG/GLP-1雙受體激動劑持續6周，評估肝內纖維化等情況。纖維化透過肝臟α平滑肌激動蛋白（α-SMA）的總含量來評估[5]，α-SMA是肝星狀細胞啟用的重要標誌。研究結果表明，在MASH小鼠模型中，GCG/GLP-1雙受體激動劑顯著降低了肝纖維化程度。具體表現為：肝臟膠原蛋白含量降低、α-SMA和天狼星紅染色（PSR）減少、羥脯氨酸水平下降，以及與炎症和纖維化相關的基因表達下調。與GLP-1受體激動劑相比，GCG/GLP-1雙受體激動劑在改善肝纖維化方面表現出更好的效果。這表明GCG/GLP-1雙受體激動劑能夠改善肝臟纖維化，可能會成為MASH的潛在治療藥物。
另一項在經活檢證實的飲食誘導肥胖小鼠模型（DIO-NASH）中進行的研究，同樣取得了積極的成果。該研究使用GCG/GLP-1雙受體激動劑持續12周，結果表明，GCG/GLP-1雙受體激動劑治療可著降低炎症標誌物和纖維化標誌物的含量。與治療前相比，低劑量和高劑量GCG/GLP-1雙受體激動劑治療組的代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）活動評分（NAS）分別降低了32%和61%，纖維化階段至少降低1級，而對照組無改善[6]。
茅益民教授
在代謝疾病領域，作用於GCG受體和GLP-1受體雙靶點藥物已經處於研發過程中，並已取得顯著進展。其中，國內研發進展最快的瑪仕度肽，已在糖尿病和肥胖治療領域完成了Ⅲ期臨床試驗，並取得了令人矚目的結果。這表明瑪仕度肽有望在近期獲批用於糖尿病和肥胖的適應症，成為國內首個獲批的GCG/GLP-1雙靶點藥物。
與此同時，針對脂肪肝這一尚未被滿足的臨床需求，雙靶點藥物的研發也在積極佈局中。脂肪肝作為一種複雜的代謝性疾病，目前尚無特效藥物獲批，這為相關藥物的研發提供了廣闊的空間。鑑於瑪仕度肽在糖尿病和肥胖治療中的良好表現，其在脂肪肝領域的應用前景也備受期待。未來，隨著更多針對脂肪肝的臨床試驗開展，這類雙靶點藥物有望為脂肪肝患者帶來新的治療選擇，填補當前治療領域的空白。
彭永德教授
動物研究顯示，GCG/GLP-1雙受體激動劑能夠顯著減少肝臟脂肪沉積，減輕肝臟炎症和肝臟纖維化。在臨床研究中，GCG/GLP-1雙受體激動劑減輕體重和減少肝臟脂肪沉積的作用也得到了驗證。
瑪仕度肽作為GCG/GLP-1雙受體激動劑，結合了GCG和GLP-1這兩個靶點的優勢，在眾多臨床研究中展現了顯著、優異的減重、降糖效果[7]。此外，我們格外聚焦於瑪仕度肽獨特的肝臟保護作用，這是區別於單一GLP-1靶點藥物的重要特徵。
GCG受體在肝細胞上有豐富的表達，而GLP-1受體並未在肝細胞中表達[5]。瑪仕度肽的GCG受體激動部分可以直接作用於肝臟，透過抑制肝星狀細胞活化、調節肝臟脂代謝等機制，減輕肝臟脂肪變性、炎症和纖維化。憑藉其獨特的雙靶點作用機制和顯著的臨床療效，瑪仕度肽在肥胖及相關代謝性疾病的治療中展現出廣闊的應用前景。
隨著全球肥胖及相關代謝性疾病患病率的持續上升，中國同樣面臨著這一嚴峻的公共衛生挑戰，對有效治療藥物的需求也日益迫切。然而，目前針對MAFLD的治療藥物選擇有限，大多數藥物僅透過改善代謝、減輕體重或調節血脂來間接發揮作用。如前所述，瑪仕度肽能夠直接作用於肝臟，發揮減少肝臟脂肪堆積、改善炎症和纖維化的作用。我們期待瑪仕度肽能夠儘快上市，為中國的肥胖和代謝性疾病患者帶來新的治療選擇，改善他們的生活質量。同時，也期待未來有更多GCG/GLP-1雙受體激動劑在肥胖及其相關代謝性疾病的臨床研究開展，造福更多患者。
茅益民教授
對於GCG/GLP-1雙靶點藥物在脂肪肝領域的開發前景，我持謹慎樂觀的態度。從臨床前研究來看，這類雙靶點藥物已顯示出對肝臟的顯著獲益。GCG受體在肝臟中表達豐富，這為藥物在肝臟發揮作用提供了生物學基礎，也與近期披露的早期臨床資料相一致。
例如，我最近關注到一篇關於GCG/GLP-1雙靶點藥物在肝硬化患者中的藥代動力學研究。結果顯示，即使在脂肪肝引起的肝硬化患者中，其藥代動力學特徵與健康人群相似。具體而言，對於Child-Pugh A級的肝硬化患者，藥物的吸收、代謝、分佈和排洩過程並未受到顯著影響，這表明該類藥物在肝功能受損的患者中仍具有良好的耐受性[8]。
此外，前期臨床研究還提示，GCG/GLP-1雙靶點藥物不僅能顯著降低肝功能指標如天門冬氨酸氨基轉移酶（ALT）和（AST），還能減少肝臟脂肪含量，並顯著改善與炎症和纖維化相關的生物標誌物。這些資料進一步支援了這類藥物在脂肪肝治療中的潛在價值[5]。
儘管如此，鑑於脂肪肝的複雜性和臨床需求的迫切性，我們仍需保持謹慎態度。希望在後續的臨床試驗中，GCG/GLP-1雙靶點藥物能夠進一步驗證其療效和安全性，真正兌現我們在前期研究中的預期，為脂肪肝患者帶來切實的治療獲益。
彭永德教授
代謝性疾病涉及多個學科領域，以MAFLD為例，其雖表現為肝臟病變，但本質上源於代謝紊亂，包括肝臟脂質代謝紊亂、脂肪沉積以及繼發的炎症、再生和纖維化等一系列病理生理改變。因此，治療此類疾病需要多學科協作，而非單一科室的獨立應對。
從內分泌科的角度，主要任務是糾正代謝異常，包括控制肥胖、調節血脂、管理血糖等，以實現各項指標的達標。然而，對於部分患者，尤其是存在肝功能損害、明顯肝纖維化、肝硬化甚至肝功能不全的情況，消化科醫生的參與不可或缺。在綜合管控代謝的基礎上，消化科醫生可從護肝、改善肝臟病理生理機制、改善肝功能不全等方面發揮專業優勢，減少患者進展性肝病的發生，甚至降低肝衰竭或肝癌的風險。
此外，部分患者可能進一步發展為肝細胞癌，這時還需與肝膽外科緊密聯動，透過早期篩查和及時治療，降低肝病相關死亡率。這種從上游病因干預、中游病理生理改善到下游併發症管理的全程多學科合作模式，是當前代謝性疾病管理的重要趨勢。
多學科合作應貫穿疾病管理的全過程，而非僅在單一科室無法處理時才啟動。因此，我們呼籲廣大患者和醫務工作者樹立多學科協作的理念，認識到肥胖及相關代謝性疾病並非在單一科室能夠完全解決，而是需要多學科團隊的共同努力，以實現最佳的治療效果和患者預後。
茅益民教授
早在20年前，上海市脂肪性肝病診治研究中心成立之初，我們就已開啟了多學科協作管理脂肪肝患者的探索之路。我們深知，脂肪肝患者不僅存在肝臟受損，還常伴有多重肝外併發症，如代謝綜合徵、動脈粥樣硬化風險增加以及慢性腎臟病（CKD）風險上升等。當時，消化科、內分泌科、康復科和營養科等多個學科共同參與脂肪肝患者的診治，為患者開具三張處方：藥物處方、營養處方和運動處方。這種模式雖在當時尚未被冠以多學科會診（MDT）之名，但其實質已與MDT理念高度契合。因此，上海市脂肪性肝病診治研究中心的多學科協作管理模式應運而生，旨在全面應對脂肪肝的複雜病理特徵及其廣泛影響。
如今，MDT理念已廣泛普及，脂肪肝的複雜性愈發凸顯，其不僅累及肝臟，更涉及諸多肝外併發症。因此，多學科合作的重要性不言而喻。然而，每家醫院的實際情況各有不同，多學科合作模式也需因地制宜。我們應根據各醫院的資源、專業優勢及患者需求，探討最適合的協作方式，以實現對脂肪肝患者的高效管理。總之，內分泌科、消化肝病科以及其他相關學科之間的緊密合作，對於改善脂肪肝患者的預後至關重要。
專家簡介
彭永德 教授
醫學博士、主任醫師、教授、博士生導師
上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院內分泌代謝科學科主任、甲狀腺疾病診療中心主任、骨質疏鬆症聯合診療中心主任
長三角糖尿病聯盟主席中華醫學會內分泌學分會副主任委員、基礎學組組長
上海市醫學會內分泌分會前任主任委員
中國老年保健醫學研究會老年內分泌與代謝病分會副主任委員
中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會常委
《上海醫學》及《Current Medicine》副主編
2004年獲教育部科技進步一等獎
專家簡介
茅益民 教授
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科主任醫師，二級教授，博士生導師；
上海市脂肪性肝病診治研究中心主任；
中國藥物性肝損傷專業網路平臺“HepaTox”創始人；
國家科技部“十一五”、“十二五”、“十三五”重大專項課題首席專家；
國際醫學組織理事會（CIOMS）藥物性肝損傷工作組國際委員；
歐洲DILI前瞻佇列研究國際協作組成員；
中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組顧問；
中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組組長；
中國醫藥生物技術協會藥物性肝損傷防治技術專業委員會主任委員；
中國毒理學會臨床毒理分會副主任委員；
上海醫學會肝病專科分會前任主任委員；
上海醫學會理事
參考文獻：
[1]中華醫學會肝病學分會. 代謝相關（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）[J]. 中華肝臟病雜誌, 2024, 32(5):418-434.
[2]FDA news release. (2024, March 14). FDA Approves First Treatment for Patients with Liver Scarring Due to Fatty Liver Disease. FDA. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-patients-liver-scarring-due-fatty-liver-disease
[3]Parola M, Pinzani M. Liver fibrosis in NAFLD/NASH: from pathophysiology towards diagnostic and therapeutic strategies. Mol Aspects Med. 2024;95:101231. doi:10.1016/j.mam.2023.101231
[4]潘琦, 郭立新. 胰高糖素樣肽-1受體激動劑的發展歷程和臨床應用進展 [J] . 中華糖尿病雜誌, 2022, 14(12) : 1355-1363.
[5]Boland ML, Laker RC, Mather K, et al. Resolution of NASH and hepatic fibrosis by the GLP-1R/GcgR dual-agonist Cotadutide via modulating mitochondrial function and lipogenesis. Nat Metab. 2020;2(5):413-431.
[6]Nestor JJ, Parkes D, Feigh M, Suschak JJ, Harris MS. Effects of ALT-801, a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in a translational mouse model of non-alcoholic steatohepatitis. Sci Rep. 2022;12(1):6666. Published 2022 Apr 23.
[7]LINONG JI, et al). Diabetes 14 June 2024; 73 (Supplement_1): 1856–LB
[8]Lawitz EJ, Fraessdorf M, Neff GW, et al. Efficacy, tolerability and pharmacokinetics of survodutide, a glucagon/glucagon-like peptide-1 receptor dual agonist, in cirrhosis. J Hepatol. 2024;81(5):837-846. doi:10.1016/j.jhep.2024.06.003
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
