來源 | 同寫意
中國的仿製藥能不能替代進口原研藥，已經成為一個全社會討論的話題。的確，該給父母吃進口的降壓藥還是國產的，該給孩子吃輝瑞的希舒美還是國產的，關係到家人的生命健康，誰不認真選擇呢？
從1984年到現在，美國的仿製藥使用（仿製藥替代）已經40個年頭，作為世界最大、監管最嚴的仿製藥市場，美國一定發生過，發生著我們今天發生（看到）的事情和問題。儘管如此，美國仿製藥處方佔比已經高達90%， 其中大部分並不是美國製造，大約42%是印度仿製藥。
什麼是仿製藥？
2008年，製藥公司和 Apotex就仿製藥打官司，法官問FDA的官員，究竟什麼是“仿製藥”？FDA官員答道：
“The absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalent or pharmaceutical alternatives become available at the site of drug action when administrated at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study”.
夠繞口的！“在設計合理的實驗中、在相似的條件下、以相同的摩爾劑量給藥，在作用部位物質可測的情況下，藥學等同體或藥學替代物中活性成分或活性體在分佈速率和分佈程度上沒有明顯差異。”（就是說：如果設計合理，兩個比較物件的釋藥速率和釋藥程度沒有明顯差別時，即為ANDA= NDA！）
To use the language of the Federal Circuit, “generic drug companies are not required to conduct their own independent clinical trials to prove safety and efficacy, but can instead rely on the research of the pioneer pharmaceutical companies.”
法官的理解更為直白：“就是說仿製藥公司自己不需要做臨床試驗證實藥物安全、有效；直接用原創藥公司的研究結果就可以了。”
為什麼要做仿製藥？
就是為了替代原研藥！
原研藥太貴了。於是藥企在原研創新藥專利過期後去仿製它，由於免除了動物實驗和I/II/III期臨床試驗，透過簡化的BE試驗就可以申請上市，對於藥廠仿製藥的開發成本相對於原研一個新藥花費少得多，生產的廠家多了，病人使用仿製品代替原研產品，這個藥的價格就降下來了，甚至是90%以上的降價，這就是所謂專利懸崖。這樣就逼著原研藥廠開發新的創新藥，這套制度設計形成了一個良性迴圈。
檢驗合格就是好的仿製藥嗎？
20世紀50年代，生理學和藥理學的發展向人們揭示了藥物在體內的變化過程。沿用了幾個世紀的“藥典”不靈了。藥典只能告訴你，你手裡的東西在物理和化學性質上是不是你想要的那個東西，並不能說明藥物在體內的作用，更沒辦法區別藥物與藥物在治療上的差異。
1960年之後，美國不斷有醫生和藥師抱怨，藥典的標準方法越來越無法辨別藥物之間的差異了。人們已經認識到“藥典標準下的相同藥物，在物理和化學性質之外，還存在著很大的不相同。”
1963年，美國藥典委員會主席Miller感嘆，“對於難溶藥物，藥典基本無法區分它們的差別了。”
加拿大渥太華食品和藥品實驗室的Campbell和Chapman對市場上符合藥典標準的核黃素進行了體內吸收的測試，有的產品吸收度為80%，有的產品則只有14%。
1974年FDA成立了“藥物專集辦公室”（Office of Drug Monograph），專門編輯藥物配方和製劑小冊子，並要求通用名藥製造商根據這個集子製備通用名藥。FDA認為，同樣活性（化學）成分，只要保持配方和製劑過程相同，藥物效果就應該相同。
專輯發出後，FDA不斷收到製藥商的報告，說根據“藥物專集”製造出的藥品總是在生物利用度上出問題，即便是品牌藥，批與批之間，也可能出現很大差別。
要知道，在2015年國家開始仿製藥一致性評價前，我國對仿製藥的定義是“已有國家標準藥品”，之前做仿製藥就是仿標準。而且當時的標準要求不高，特別是對藥品雜質和溶出的要求過於寬泛。
如果拿今天我國對仿製藥的審評標準來看，當時的國家標準是比較粗糙的。但是很多的仿製藥已經在臨床上使用了很多年，應用人群也很廣。如果說因為這些仿製藥已經用了5年10年甚至更久，我們就該理所當然地認為它的質量和療效就都是值得信任的，似乎不能服眾。否則就不存在國家藥監局後來全面推行仿製藥一致性評價的必要了。
只要原料藥的含量和質量達標，
就基本不會存在藥效問題？
在國家醫保局近日召開醫藥集中帶量採購座談會上，北京醫院藥學部主任藥師胡欣表示，有些藥物主要依靠其有效成分發揮藥效，對製劑的要求並不高；只要原料藥的含量和質量達標，就基本不會存在藥效問題。
這意味著有的藥吃原料藥就可以保障療效。對嗎？對！
對於水溶性好、滲透性好的藥物，生物等效的風險並不高。因此，這一類藥物只要原料藥的含量等質量指標達標，確實就基本不會存在藥效問題。
然而問題在於，水溶性不好的藥物佔比很大很大。
用大資料模型Kimi簡單做了個檢索。結果是，“根據搜尋結果，BCS分類II類和IV類藥物的佔比情況如下：1.在新化學實體（NCE）中，BCS分類II類和IV類藥物的佔比分別為70%和20%，合計佔比為90%。2.在上市藥物（US Top 200 products）中，BCS分類II類和IV類藥物的合計佔比為40%。”所謂BCS分類II類和IV類藥物都是指水溶性不好的藥物。
在一致性評價過程中，很多藥在4條溶出曲線都重合的情況下做了n次生物等效性試驗都沒有透過，而生物等效性試驗又是金標準，一些難溶性藥物的緩控釋製劑更是很難與原研做到一致，可以說這些藥物過評真是個技術活。
BE試驗成了評價仿製藥療效的金標準
我們在一致性評價初期曾借鑑日本的模式，官方要求4條溶出曲線對比的方法進行一致性評價。
不久，國家藥監總局就轉變思路，全面借鑑美國FDA的做法採用BE試驗的方法作為金標準。
生物等效性試驗是怎麼來了呢？
1960年，普強制藥（Upjohn）資助密芝根大學的藥理學教授John Wagner研究藥物的體內吸收，分佈，代謝，以便找出品牌藥與其他藥物的區別。
Wagner給飢餓的狗服用填充造影劑的腸衣膠囊，然後讓狗靜臥在X光機下，觀察造影劑在狗體內的運轉過程。Wagner很快得出結論：化學結構儘管很重要，但它只是藥物在體內起作用的因素之一，不是全部。
Wagner的實驗引起轟動，一方面他找出了藥物品牌之間的不同，同時暴露了品牌藥自身批與批之間，片與片之間的差別，有時侯品牌藥自身的差別還大於品牌之間的差別。
美國藥典委員會和FDA都意識到，既然製劑生物學（Biopharmaceuticals）的方法可以找出相同藥物之間的不同，那麼，把不同變成相似就可以形成標準。
此後生物等效性試驗一直被當做仿製藥療效評價的金標準。規定一個仿製藥只要其生物利用度（BE）達到原研藥的80%-125%就是療效合格的仿製藥。
療效是個科學問題，但確定是否可以替代是個監管問題。而BE試驗恰恰是：科學發現了相同中的不同，政治又把不同變為了相同。
換句話說，就是透過法律，標準，規則，或指標，把不同侷限在一定範圍內，由此制定兩者之間的相似度，並且把它變為標準。
80%-125%的範圍限定是否科學？
用生物等效BE評價藥物，是在製劑生物學biopharmaceutical出現之後。在討論Hatch- Waxman法案時，人們翻出了FDA為美國海軍採購替代藥物降低費用的老賬，那時FDA內部掌握的標準大概是75%-125%。仿製藥認為太高了，50%-150%就可以了；專利藥不幹，替代原創藥，至少要達到90%-110%。仿製藥拿出資料，說你專利藥批與批之間也做不到90%-110%，為此吵得不可開交。
在法案就要投票的前夜，Hatch（代表專利藥）議員把Waxman（代表仿製藥）叫到自己辦公室，就專利期補償、專利挑戰補償，BE設定範圍等進行了最後的討價還價、於是，妥協的結果就是80%-125%。
FDA在1987年和1997年開展了兩次大規模仿製藥測試，涉及351個生物等效性實驗。這一測試一直持續到2009年，FDA不但測試仿製藥，也對品牌藥自身的生物等效性進行了檢測（批與批之間）。
截止的2009年3月，FDA總共批准了仿製藥（ANDA）10,372個，治療相等的10,216個，不相等的156個，其他89個屬於特殊情況。
從生物等效性來看，仿製藥的質量還是可靠的。但是，還是有人認為FDA的80%-125%的限定太寬，要求收窄仿製藥生物等效的指標。
2010年4月13-14日，FDA和美國製藥科學及臨床藥理學協會（CPS-CP）一起討論有沒有必要將BE範圍從80%-125%縮窄到90%-110%。
FDA向CPS-CP專家通報了從1996年到2007年共計2070個生物等效性資料。2070份BE報告中，只有6%超出了90%-110%的範圍。
FDA的結論是：在90%的可置信區間，仿製藥與參比製劑的AUC平均差別不超過4.2%，Cmax的平均差別不超過3.5%。
美國製藥科學及臨床藥理學協會CPS-CP投票表決終，最終以12：2否決了修改BE標準的提議。BE範圍80%-125%的標準得到確立。
仿製究竟能不能比原研更好？
我們經常聽到有說中國的某個仿製藥質量比原研還好。有的說雜質低，有的說不良反應少，等等。曾經，有位仿製藥專家在同寫意的會議上講到，對於仿製藥，最難的不是做的和原研藥一樣好，而是如何做到和原研藥一樣差。
仿製藥究竟能不能做的比原研還好？曾長期在禮來製藥工作的尹放東博士對此這樣回答：
“好與差”是指藥品安全和療效。質量不包括安全和療效；效能包括安全性和有效性。
仿製藥與原研藥相比，好與差必須根據臨床資料和標準來衡量。BE資料和標準最多隻能證明仿製藥與原研藥一致（要好一樣好，要差一樣差）。
質量（藥學）資料和標準，如果不能與臨床表現（療效、安全）相關聯，則不能被用來評價藥品的好與差。
曾任以色列梯瓦製藥副總裁多年的童偉勤博士對這個問題的回答是：
既然是仿製藥，仿製藥與原研藥應該要好一樣好，要差一樣差，所以好與差的定義很明確：是否可以透過FDA所定的標準，得到FDA批准為仿製藥AB評級。在這個前提下，如果仿製藥穩定性更好或生產工藝更完善，當然沒問題，但是，只要是FDA仿製藥標準批准的仿製藥並不能說比原研更好，所以，如果說仿製藥要想比原研藥更好，那麼更好的定義就是好到通不過FDA仿製藥的標準，那麼可能要按505(b)(2)申報獲批。
舉個例子：原研藥有40% 食物影響，仿製的如果沒有，BE的標準就通不過。從某種角度看，你也許可以說你做得更好，但BE過不了，不能批。所以，更好就通不過仿製藥標準，例如生物利用度更高或者食物影響不一樣。那麼可以考慮按505(b)(2)申請，在決定申請505(b)(2)以前，應該想清楚以後怎麼賣，市場有多大，有市場後能維持多久。在美國，505(b)(2)的絕大部分產品不是AB評級，必須自己開闢市場。
仿製藥替代都是成功的嗎？
毫無疑問，絕大部分都是成功的，否則美國仿製藥處方佔比怎麼會高達90%呢？但也有例外，舉兩個例子。
TEVA製藥的安非他酮案
安非他酮是暢銷抗抑鬱藥，它是一種緩釋製劑。早年TEVA製藥上市了安非他酮仿製藥Budeprion XL。
Joe Graedon是一名藥理學家，兼做“人民藥房”廣播節目的共同主持人。有聽眾向他抱怨說服用了TEVA的Budeprion XL常常會感到頭暈、噁心，甚至想自殺。
2008年，Graedon找了一家實驗室對TEVA的 300mg Budeprion XL進行檢測。結果令人吃驚，服用Budeprion XL後2個小時，Budeprion XL的血藥濃度居然是品牌藥的4倍！後來發現，這是由於Budeprion XL與原研藥的釋藥機理不同造成的。
FDA在審理ANDA時，只是根據申請人提交的實驗資料審批，FDA自己並不做檢測。Graedon要求FDA公佈更多的仿製藥藥理實驗資料。FDA以這些資料屬於申請人的商業秘密而拒絕。
在長達5年的時間裡，FDA多次駁回了Graedon和其他人有關安非他酮仿製藥與原研藥存在差別的訴求。Graedon透過患者權益組織向藥物監管機構施壓，FDA公佈了檢測結果：TEVA的Budeprion XL血藥濃度與原研藥有很大差距，並且不符合ANDA的標準。
2012年10月，FDA宣佈，Budeprion XL與原研藥“生物不等效”，撤銷已經批准的ANDA，要求Budeprion XL退市。同時FDA對其他安非他酮仿製藥進行檢測。
美國仿製藥協會的代表Gordon Johnston辯解說：“Budeprion XL屬於個例，FDA的標準能夠保證品牌藥和仿製藥之間的相似性。更何況，原研藥也有被FDA撤回的情況。”
蘭索拉唑口崩緩釋片
2011年，有患者報告使用了Teva的蘭索拉唑口崩緩釋片後，導致鼻飼管和口腔注射器堵塞，以至於患者不得不清洗管道或更換。
FDA進行處方分析發現：仿製藥的輔料（包括不溶性輔料）比RLD多30%，仿製藥和RLD最外層包衣不同，這可能會影響其與管材的相互作用。仿製藥的崩解速度慢於RLD，且顆粒大於RLD，導致仿製藥顆粒貼在鼻飼管內壁從而造成堵塞。
隨後Teva自願將該產品撤出市場。FDA也建議，對於透過口服注射器或飼管服藥的患者，不要分發或使用該產品。隨後更新了相關鼻飼管給藥指導原則。
仿製藥和原研藥是一樣的嗎？
所謂“仿製藥”，是Similar，不是Same。無論是藥學等效、生物等效、臨床等效，重在“神似”。無論對仿製者，還是對批准者，“神似”既是一種挑戰，也是一種考量。
Hatch- Waxman法案透過後11年，Hatch後悔的回憶道，我認為我們當時透過的標準，就是要求仿製藥與原研藥一摸一樣！
的確，情況很複雜，相似不相似，替代還是不能替代，涉及到很多科學，政治，經濟和倫理的問題。例如，有些原研藥的製劑技術和配方申請了專利保護，即使仿製藥採用“逆向工程”找出了製劑“訣竅”（實屬走運！），或許，為了迴避專利，也不得不改變配方或製劑。這種改變引起的體內差異，有時候是FDA制定的BE標準AUC和Cmax無法測得的。
相同，不相同？哪個說得清楚！
近日孟八一對寫意君說，在美國仿製藥是公眾健康與商業利益的博弈交叉地，40年的博弈，即沒有英雄也沒有惡棍，有的只是交易。這是我們不得不面對的結果。從另一個角度說，仿製藥與參照藥沒有絕對的相同與不同，它們之間的差異，其實，就是市場和監管的接受程度！
同意藥物替代，
完全是個政治決定
現在經常使用FDA的“橙皮書”的來歷極具戲劇性。
FDA最早有一本公開的，記載有問題的仿製藥替代“問題的藥物名單”或者“仿製藥替代負面清單”（the list of bioproblem drugs），其封面是藍色，故稱“藍皮書”。
上世紀60年代末，紐約的專欄作家Haddad，在競選紐約布魯克林區長失敗後，轉身投入紐約州通用名藥替代立法的工作。FDA的通用名藥局長Martin Seife向Haddad透露：為降低費用，美國軍方一直在採購通用名藥，用以替代原創藥，並且FDA為軍方製作了“正面藥物名單”（Positive Formulary List）。
Seife將部分名單交給了Haddad。在紐約州的聽證會上，Haddad 要FDA交出這份名單，FDA否認，說只有“藍皮書”的負面清單，沒有正面清單。Haddad亮出了證據，並指出FDA存放這些名單的辦公大樓的具體位置。在這種情況下，紐約州透過了Haddad小組制定的包含了大約800個藥物的“紐約藥物替代一覽表”，這就是著名的紐約“綠皮書”。
在國會聽證時，FDA承認了紐約“綠皮書”的合法性，麻煩接踵而來，美國各個州開始製作自己的“綠皮書”，要求FDA鑑定，認可。於是，FDA向國會提出很快出版《上市藥物治療等效性評價》，以統一全國的藥物替代標準，這本書的封面為橙色，故稱之為“橙皮書”。
時任FDA局長肯尼迪在國會聽證時說：“同意藥物替代……完全是個政治決定……”。
FDA透過監管ANDA的藥學等效和生物等效，進而評價ANDA相對於參照製劑RLD的“治療相等”（Therapeutic Equivalence）。
治療相等並不等於“治療替代”（Therapeutic Substitution）。美國各州對治療替代有各自的解釋和標準。所以，有人說：治療相等是科學問題，治療替代是政策問題，或者說是個監管問題。
一致性還是一次性評價？
據國家醫保局官網訊息，2024年12月26日，國家醫保局召開醫藥集中帶量採購座談會。與會藥學專家表示，“我國實行的一致性評價技術要求將仿製藥與原研藥對照開展藥學評價、生物利用度評價等，是國際公認的最佳標準之一。中國是原料藥大國，具有國際一流的質控水平，如阿奇黴素、萬古黴素等的雜質控制水平處於全球前列。”
的確，2015年仿製藥一致性評價開展以來，國家藥監局對一致性評價產品註冊全面遵循FDA制定的ANDA（仿製藥）標準，在雜質控制方面我們更是執行了最嚴格的標準。也正是因為遵循最嚴格的標準和期待上市後與原研一樣的高價格，在一致性評價時藥企紛紛選擇進口的輔料、包材和生產裝置。
對一個過評的仿製藥，通常的抽檢是針對質量部分（包括了主成分的含量、雜質和溶出等項），而對應療效的BE試驗由於採用人體實驗，花費數百萬元以上，還需要一個月甚至更長的時間，不般不做抽檢項。這樣保障上市後的產品質量和療效與註冊時一致就更多地要靠嚴格的GMP管理，目前藥品生產環節的管理在省局。
在不斷降低仿製藥生產成本的大環境下，一些仿製藥企業必然要將原來過評時採用的高價格的原料、輔料、包材改用價格低的，這就是過評產品的上市後的變更。
現行《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》於2021年由CDE釋出。原則規定：“如不改變輔料種類僅變更供應商的，需提交相應研究資料及供應商審計結果，向省級藥品監督管理部門備案。對於一些微小變更，如普通口服固體制劑中變更輔料的供應商，但是輔料的技術等級不變且輔料的質量不降低，企業可透過年度報告的形式告知監管機構。”
向省局備案和告知，這一簡易的管理流程使得輔料供應商的變更較為容易和普遍。這種變更是否會影響過評產品的療效需要關注。
一致性評價期間，上海藥檢所的謝沐風老師反覆呼籲應該用4條溶出曲線作為療效評價的標準，以便於過評產品的上市後監管。但是這一做法與美國FDA生物等效性試驗的金標準原則不一致而未被採納。
事實上，在一致性評價過程中，許多產品4條溶出曲線重合但BE就是不透過的情況很多，而最終的判定標準只能是BE。無論溶出曲線是否一致，BE落在原研產品的80%-125%才算成功。
綜上，對於通用名的仿製藥，質量是一直被檢測和監管的，而對應療效的BE試驗確實是一次性的。對此中國和美國的做法一樣。
以“仿養創”行得通嗎？
在藥品集採之前，醫藥界普遍把以“仿養創”作為企業發展戰略，我們來看看美國的情況。
2018年，仿製藥的處方佔有率接近90%，而仿製藥費用僅為處方藥費用的20%。這一方面說明了美國仿製藥替代的成功，但這一切，又把仿製藥帶到了產業的盡頭。
據文獻報道，2017年美國仿製藥的平均利潤不足5%，很難想象，一個利潤不到5%的製藥行業，還會維持下去嗎？即便如此，美國的政治家還是對90%的替代，5%的利潤不滿意，扭住仿製藥不鬆手，迫使FDA加快ANDA審批，強迫仿製藥商降價格。
2012年美國透過仿製藥收費法GDUFA，很多小仿製藥商不堪重負，退出美國市場。從2017年開始，仿製藥巨頭也不堪降價壓力，紛紛轉型，從美國市場退出。
邊際利潤的收窄，使仿製藥越來越依靠海外API和製劑，很多商家逐漸將仿製藥生產轉移到海外。
不僅國外沒有“以仿養創”的成功案例，第十批集採後，大家紛紛質疑中標產品能否hold住成本，在此情況下沒有人再提“以仿養創”了。
一些行業分析人士認為當下中國藥企的出路就是出海和創新。當大家普遍認為中國的仿製藥市場越來越像美國的時候，會有人預測今後中國的創新藥市場也像美國嗎？
1月17日，國家醫保局價格招採司司長丁一磊透露，“2018年以來國家組織的帶量採購累計節省醫保基金4400億左右，其中用於談判藥使用超3600億元，也就是‘老藥’集採省下來的錢80%用於創新藥，充分發揮了減負擔、騰空間、促改革的動能轉換作用，符合新質生產力的發展要求。”
3600億元人民幣大約相當於500億美元，這是6年累計的費用，平均到每年的話會有多少呢？據分析，30億元銷售峰值真是一個新藥國內銷售額的天花板。2015年以來上市的國產1類創新藥，僅有5個捅破這層天花板。
國家基本醫保遵循量入為出和保基本的原則，能夠養創新藥的空間是非常有限的，對迅猛發展的中國創新藥來講一方面靠出海，一方面可以寄希望於商業保險的快速推進。
如果沒有中國的創新藥，用美國的原研專利藥價格我們無法承受。等人家專利到期我們再仿製，那我們中國人的用藥又要回到比國外晚很多年的局面了，這個也讓百姓難以接受。
結語
在來之不易的一致性評價後，中國的仿製藥水平整體有了質的提升，我們有理由相信過評仿製藥的質量和療效，希望管理部門多給中國仿製藥穩定生產和持續保證質量與療效的政策空間。仿製藥能不能完全替代原研藥，我們需要更多有說服力的資料面對病人和醫生對某些品種的疑慮，希望社會各方都多一些耐心。曾經老百姓也一度不相信國產電器，但是如今這種情況沒有了。
會造仿製藥、會用仿製藥、會管仿製藥、會採仿製藥，我們經歷的時間還短，暴露的問題還少，都還在過程中，很多事難以一蹴而就，重要的是社會各界都要實事求是，只有敢於面對問題，設法去解決問題，才能保住一致性評價的巨大成果，才對得起業界為一致性評價做的巨大努力和投入，最終讓老百姓吃上療效好而又便宜的藥。
*“醫學界”力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
