時時頭條
  • 娛樂
  • 體育
  • 財經
  • 科技
  • 旅遊
  • 軍事
  • 育兒
  • 時尚
  • 遊戲
  • 歷史
  1. 首頁

雲開見日月|精準突破,ADC藥物在肺癌腦轉移治療領域現狀及展望

2025-02-07 20:17:15

*僅供醫學專業人士閱讀參考

撥雲見日,一文了解抗體藥物偶聯物(ADC)在肺癌腦轉移治療領域的研究進展。

肺癌腦轉移是導致患者死亡的重要原因,儘管近20年靶向治療或免疫療法的出現為肺癌腦轉移患者帶來了療效提升,但仍面臨耐藥後後續治療選擇有限的難題。近年來,ADC作為一種新型治療手段,憑藉其精準靶向和強大殺傷力,逐漸展現出治療優勢,有望改善肺癌腦轉移患者的預後。近期發表在Translational Lung Cancer Research雜誌上的一篇敘述性綜述彙總了ADC藥物在肺癌腦轉移治療領域的最新研究進展[1],為ADC藥物在肺癌腦轉移臨床實踐中提供了重要醫學參考。現攫取重要內容如下,以饗讀者。

肺癌腦轉移的治療現狀——機遇與挑戰並存

肺癌是全球常見惡性之一 [2] ,約 20%的非小細胞肺癌(NSCLC)患者初診時伴有腦轉移 [3] , 20%~65%患者在疾病過程中發生腦轉移 [4] 。小細胞肺癌 (SCLC)患者首次就診時腦轉移的發生率為10%,診療過程中為40%~50% [5-7] 。 EGFR基因突變是NSCLC最常見的驅動基因 突變型別 ,突變患者的 3年累積 腦轉移率為 29.4%~60.3% [8] ; HER2突變患者治療中腦轉移發生率更高,且治療選擇有限 [9] 。

肺癌腦轉移治療主要受限於血腦屏障(BBB)的阻礙。BBB可作為物理屏障調控大多數分子運輸,阻止有害物質進入中樞神經系統(CNS),大多數大分子化療藥和靶向藥物難以穿透。腦轉移患者中,BBB被破壞形成血腫瘤屏障(BTB),其通透性增加,使得某些大分子藥物能夠透過BTB[10],如果該藥物不是內皮細胞上外排轉運蛋白底物,則有利於藥物在顱內的蓄積。

當前治療策略主要包括系統性治療與區域性治療。系統治療中,化療藥物對顱內轉移灶的療效受限[11]。靶向治療在EGFR、ALK等驅動基因陽性NSCLC腦轉移中取得進展,但患者仍面臨腦轉移復發風險。免疫檢查點抑制劑(ICIs)治療在驅動基因陰性NSCLC腦轉移患者中顯示出一定療效。抗血管生成藥物透過靶向VEGF或其受體,抑制血管生成,不依賴於透過BBB/BTB[12],並與化療聯合使用可預防腦轉移的發生。區域性治療如放療和手術主要用於區域性控制和緩解顱內症狀,但受多種因素限制。因此,在以上治療手段“乏力”的情況下,大分子藥物ADC藥物可結合靶向治療的精準性和化療的強效性,在腦轉移治療中展現出潛力,為肺癌腦轉移治療提供了新方向。

一些ADC藥物發揮優異顱內療效與獨特的藥物結構有關

傳統大分子藥物因通透性差,難以穿透BBB/BTB發揮顱內抗腫瘤活性。但研究表明,HER2陽性乳腺癌患者腦轉移灶中放射性標記的抗HER2單克隆抗體(如曲妥珠單抗)的攝取增加 [13] ,這表明大分子可能透過受損的BBB獲得進入CNS的途徑。在HER2陽性乳腺癌PDX模型中,T-DXd為HER2陽性或低表達腦轉移患者提供了臨床前證據,並對T-DM1耐藥者仍有效 [14] 。研究還發現,TROP2 ADC藥物Dato-DXd能顯著提高腦腫瘤組織滲透深度,優於非靶向對照ADC,表明其能有效穿透BBB [15] 。ADC藥物由單克隆抗體、細胞毒性藥物和連線子組成,透過靶向、內化和藥物釋放實現精準治療 [16] ,T-DXd的藥物設計對其顱內抗腫瘤活性至關重要 [17] ,可能主要因為以下4點:

圖1. ADC藥物透過BTB,具有強效載藥且DAR值更高的的藥物對腦轉移灶療效更好[17]

圖2. 臨床前研究顯示,相較於非均一ADC,DAR均一的ADC更容易入腦,在腦部分佈更多,抗腫瘤作用也就更強,小鼠的總生存時間越長[18]

T-DXd引入強效拓撲異構酶I抑制劑DXd作為載藥,並透過可切割的四肽連線子釋放載藥,載藥能夠有效抑制腫瘤細胞。

最佳化的偶聯技術使其均一性良好,顯著提高了穿透BBB/BTB的能力,便於進入CNS。

T-DXd載藥不是細胞膜上ABC(ATP-binding cassette)轉運蛋白的有效底物[19],利於載藥在腫瘤細胞內保持較高濃度,增強顱內抗腫瘤活性。

T-DXd還可透過旁觀者效應在腫瘤細胞間擴散,對低表達或不表達靶抗原的細胞也具有療效[20]。

總之,透過高活性載藥、藥物的均一性,以及非ABC轉運蛋白底物以及強效的旁觀者效應,新一代ADC藥物在腦轉移治療中展現出治療潛力。

ADC藥物在腦轉移治療領域嶄露頭角,為患者帶來新的選擇

近年來,ADC藥物在腦轉移治療中取得顯著進展,T-DXd憑藉更高的DAR和旁觀者效應展現出強效抗腫瘤活性。 薈萃分析證實其在穩定性腦轉移患者中具有良好的顱內療效 [21] 。 DESTINY-Breast03研究結果顯示,T-DXd組相較於T-DM1穩定性腦轉移患者的中位PFS延長了12個月(15.0個月 vs 3.0個月),T-DXd組的ORR為67.4%,而T-DM1組的ORR僅為20.5% [22] ,這一結果進一步凸顯了T-DXd相比於T-DM1在顱內療效上的優勢。 除乳腺癌外,針對HER2、HER3、TROP2和細胞間充質上皮轉化因子(c-MET)等靶點的ADC藥物在肺癌腦轉移治療中也顯示出廣闊前景。

表1. ADC藥物在乳腺癌腦轉移患者中的研究進展[22-30]

(非頭對頭研究結果,資料請勿直接對比)

T-DXd打破肺癌腦轉移患者治療困境,成為新的治療選擇

II期DESTINY-Lung01研究納入33例無症狀腦轉移HER2突變NSCLC患者,T-DXd在腦轉移患者中的ORR為54.5%,與無腦轉移患者的ORR(55.2%)相當[31],提供了T-DXd治療HER2突變NSCLC腦轉移的循證證據。DESTINY-Lung02研究顯示,T-DXd 5.4 mg/kg和6.4 mg/kg在HER2突變晚期NSCLC患者中均表現出良好療效,無論腦轉移情況或既往治療史如何[32,33]。

2023年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)大會公佈的DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究的彙總分析顯示[34],T-DXd對伴或不伴腦轉移的患者均有顯著療效,5.4 mg/kg組腦轉移患者的cORR為46.9%,DCR為90.6%;6.4 mg/kg組療效與5.4 mg/kg組相似。在顱內療效方面,5.4 mg/kg組的顱內cORR為50%,並有3例達完全緩解(CR)。

表2. DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究彙總分析中兩組的療效及安全性資料

T-DXd不僅在HER2突變晚期NSCLC患者有著良好的療效,而且逐漸把獲益人群擴充套件至HER2過表達NSCLC。DESTINY-Lung03研究表明,T-DXd對HER2過表達NSCLC患者展現出療效[35],對HER2過表達NSCLC腦轉移患者可能也有療效,待進一步資料結果。

HER3-DXd展現出優異顱內療效,或可為EGFR突變NSCLC腦轉移患者帶來新選擇

U31402-A-U102研究納入52例鉑類化療經治患者,結果顯示,HER3-DXd在有腦轉移病史的患者(n=25)中的ORR達32%,而無腦轉移病史的患者(n=27)的ORR為41%[36,37]。HERTHENA-Lung01研究納入115例有腦轉移病史的EGFR突變NSCLC患者,HER3-DXd在腦轉移患者中的cORR為28.7%,DCR達70.4%,中位持續緩解時間(DoR)達5.5個月。在30名未接受過腦轉移治療的EGFR突變NSCLC患者中,HER3-DXd顱內cORR達33.3%,包括9例CR和1例PR,中位CNS-DoR為8.4個月[38,39]。這些結果進一步證明了HER3-DXd對EGFR突變NSCLC腦轉移的強效顱內抗腫瘤活性。此外,一項正在進行的臨床試驗(NCT05865990)正在探究HER3-DXd在治療乳腺癌或NSCLC腦膜轉移方面的潛力。

圖3. HERTHENA-Lung01研究中腦轉移亞組的療效結果

其他ADC藥物也為肺癌腦轉移患者帶來新的治療希望

TROPION-Lung系列研究及其他臨床試驗分別證實了靶向TROP2的ADC藥物Dato-DXd與靶向EGFR和HER3的雙特異性ADC藥物BL-B01D1在NSCLC腦轉移患者中的治療潛力[40-45],值得進一步探索,或可為NSCLC腦轉移患者提供新的治療選擇。

總結與展望

總之,肺癌腦轉移是導致患者死亡的重要原因,靶向和免疫等為肺癌腦轉移患者帶來了療效提升,但仍面臨耐藥後續治療選擇有限的難題。近年來,ADC藥物憑藉其精準靶向和強大殺傷力,展現出治療優勢,為突破腦轉移困境提供了新可能。展望未來,放療是腦轉移區域性治療的有效方式,ADC藥物與放療的聯合將是值得探索的方向,與放療聯合的安全性和時機都值得深入研究;隨著技術的不斷進步和研究的深入,相信ADC藥物不斷最佳化,在肺癌腦轉移治療中的應用將更加廣泛和深入;以及尋找可靠的生物標誌物來預測治療反應,也將是未來研究的重點。這些研究方向有望進一步拓展ADC藥物在肺癌腦轉移治療中的應用,為患者帶來更長的生存期和更高的生活質量。

精彩資訊等你來

參考文獻:

[1]Zhou H, Zeng Y, Hida T, et al. The current landscape and prospects of antibody-drug conjugates for lung cancer brain metastases: a narrative review. Transl Lung Cancer Res 2024;13(12):3778-3794.

[2]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.

[3]Nayak L, Lee EQ, Wen PY. Epidemiology of brain metastases. Curr Oncol Rep. 2012 Feb;14(1):48-54.

[4]Vogelbaum MA, Brown PD, Messersmith H, et al. Treatment for Brain Metastases: ASCO-SNO-ASTRO Guideline. J Clin Oncol 2022;40:492-516.

[5]Goncalves PH, Peterson SL, Vigneau FD, et al. Risk of brain metastases in patients with nonmetastatic lung cancer: Analysis of the Metropolitan Detroit Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) data. Cancer 2016;122:1921-7.

[6]Murray N, Sheehan F. Limited stage small cell lung cancer. Curr Treat Options Oncol 2001;2:63-70.

[7]中國醫師協會腫瘤醫師分會, 中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會. 肺癌腦轉移中國治療指南(2021年版)[J]. 中華腫瘤雜誌, 2021, 43(3):269-281.

[8]Zhao W, Zhou W, Rong L, et al. Epidermal grow th factor receptor mutations and brain metastases in non-small cell lung cancer. Front Oncol, 2022, 12: 912505.

[9]Offin M, Feldman D, Ni A, et al. Frequency and outcomes of brain metastases in patients with HER2-mutant lung cancers. Cancer. 2019 Dec 15;125(24):4380-4387.

[10]Steeg PS. The blood-tumour barrier in cancer biology and therapy. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:696-714.

[11]Arvanitis CD, Ferraro GB, Jain RK. The blood-brain barrier and blood-tumour barrier in brain tumours and metastases. Nat Rev Cancer 2020;20:26-41.

[12]Buttigliero C, Bertaglia V, Novello S. Anti-angiogenetic therapies for central nervous system metastases from non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2016;5:610-27.

[13]St-Amour I, Paré I, Alata W, et al. Brain bioavailability of human intravenous immunoglobulin and its transport through the murine blood-brain barrier. J Cereb Blood Flow Metab 2013;33:1983-92.

[14]Kabraji S, Ni J, Sammons S, et al. Preclinical and Clinical Efficacy of Trastuzumab Deruxtecan in Breast Cancer Brain Metastases. Clin Cancer Res 2023;29:174-82.

[15]Jones KJ, Suksomboon M. Abstract 1911: Dato-DXd mediates anti-tumor activity in preclinical TROP2-expressing intracranial tumor model. Cancer Res 2024;84:1911.

[16]Hoffmann RM, Coumbe BGT, Josephs DH, et al. Antibody structure and engineering considerations for the design and function of Antibody Drug Conjugates (ADCs). Oncoimmunology 2018;7:e1395127.

[17]Mair MJ, Bartsch R, Le Rhun E, et al. Understanding the activity of antibody-drug conjugates in primary and secondary brain tumours. Nat Rev Clin Oncol 2023;20:372-89.

[18]Anami Y, Otani Y, Xiong W, et al. Homogeneity of antibody-drug conjugates critically impacts the therapeutic efficacy in brain tumors. Cell Rep. 2022 May 24;39(8):110839.

[19]Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res 2016;22:5097-108.

[20]Tarantino P, Carmagnani Pestana R, Corti C, et al. Antibody-drug conjugates: Smart chemotherapy delivery across tumor histologies. CA Cancer J Clin 2022;72:165-82.

[21]Jerusalem G, Park YH, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients with Brain Metastases: A DESTINY-Breast01 Subgroup Analysis. Cancer Discov 2022;12:2754-62.

[22]Hurvitz SA, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastases from the randomized DESTINY-Breast03 trial. ESMO Open. 2024;9(5):102924.

[23]Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. Final outcome analysis from the phase II TUXEDO-1 trial of trastuzumab-deruxtecan in HER2-positive breast cancer patients with active brain metastases. Neuro Oncol. 2024;26(12):2305-2315.

[24]Montemurro F, Delaloge S, Barrios CH, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: exploratory final analysis of cohort 1 from KAMILLA, a single-arm phase IIIb clinical trial☆. Ann Oncol. 2020;31(10):1350-1358.

[25]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621.

[26]André F, Cortés J, Curigliano G, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer with brain metastases. Ann Oncol. 2024;35(12):1169-1180.

[27]Effects of trastuzumab deruxtecan on health-related quality of life & neurological function in patients HER2+ advanced/metastatic breast cancer with or without brain metastases: DESTINY-Breast12 results. 2024 SABCS. PS14-10.

[28]Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. FINAL outcome ANALYSIS FROM THE PHASE II TUXEDO-1 TRIAL OF TRASTUZUMAB-DERUXTECAN IN HER2-positive breast cancer PATIENTS WITH active brain metastases. Neuro Oncol. Published online July 4, 2024.

[29]Pérez-García JM, Batista MV, Cortez P, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with Central Nervous System Involvement from HER2-Positive Breast Cancer: The DEBBRAH Trial. Neuro Oncol. 2022 May 26:noac144.

[30]Nakayama T, Niikura N, Yamanaka T, et al. Trastuzumab deruxtecan for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer with brain and/or leptomeningeal metastases: an updated overall survival analysis using data from a multicenter retrospective study (ROSET-BM). Breast Cancer. 2024 Nov;31(6):1184.

[31]Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251.

[32]Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023 Nov 1;41(31):4852-4863.

[33]Pasi J, Yasushi G, Toshio K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. 2024 ASCO. Abstract 8543.

[34]Li BT, Planchard D, Goto K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2 (ERBB2)-mutant (HER2m) metastatic nonesmall cell lung cancer (NSCLC) with and without brain metastases (BMs): Pooled analyses from DESTINY-Lung01 and DESTINY-Lung02. 2023 ESMO 1321MO.

[35]Planchard D, Kim HR, Suksombooncharoen T, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.

[36]Hidetoshi Hayashi, Helena A. Yu, Christina Baik, et al. First Report of Cohort 3 and Mature Survival Data From the U31402-A-U102 Study of HER3‑DXd in EGFR-Mutated NSCLC. 2023 JSMO. Abs PS1-2.

[37]Yu HA, Baik C, Kim DW, et al. Translational insights and overall survival in the U31402-A-U102 study of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-mutated NSCLC. Ann Oncol. 2024 May;35(5):437-447.

[38]Yu HA,Goto Y, Hayashi H, et al. Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01. 2023 WCLC. OA05.03.

[39]Yu HA, Goto Y, Hayashi H, et al. HERTHENA-Lung01, a Phase II Trial of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer After Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy. J Clin Oncol. 2023 Dec 10;41(35):5363-5375.

[40]Girard N, Okamoto I, Lisberg A, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Trial. 2024 ELCC. 59P.

[41]Ahn MJ, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO Asia. 509MO.

[42]Ahn MJ, Tanaka K, Paz-Ares L, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Docetaxel for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The Randomized, Open-Label Phase III TROPION-Lung01 Study. J Clin Oncol. 2024 Sep 9:JCO2401544.

[43]Sands J, Lisberg A, Okamoto I. et al. Datopotamab Deruxtecan Vs Docetaxel in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Final Overall Survival from TROPION-Lung01. 2024 WCLC. OA08.03.

[44]Lisberg A, Ahn M, Kitazono S, et al. Intracranial efficacy of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/m NSCLC) with actionable genomic alterations (AGA): Results from TROPION-Lung05. 2024 ASCO. Poster 457.

[45]Zhang L, Ma Y, Zhao Y, et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic solid tumor: Results from a first-in-human phase 1 study. J Clin Oncol 2023;41:3001.

*此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊,不代表平臺立場。

熱門資訊
  • 自幼未見癲癇案 | 經方臨床醫案練習【第1584期】 | 2024-02-09 07:16:29
  • 【王旭穎】春節健康飲食要點! | 2024-02-09 08:02:53
  • 女子崴腳後肺栓塞去世!醫生:易栓體質太過可怕,6類人是高危 | 2024-02-09 08:02:56
  • 高頻科間營養會診管理電子手冊(2.0 版) | 2024-02-09 08:02:59
  • 睡姿不對竟會讓身體遭罪?採取哪種睡姿好?一文教你到底該如何睡 | 2024-02-09 09:51:49
  • 長途旅行,警惕下肢深靜脈血栓! | 2024-02-09 09:51:52
  • 過年怎麼吃才健康?飲食要點請查收 | 2024-02-09 09:55:51
  • 給大家拜年了!祝大家除夕快樂,龍年性福! | 2024-02-09 11:22:23
  • 高血壓患者使用藥物需注意,4個點別忽視,避免病情更加嚴重 | 2024-02-09 11:45:31
  • 寶寶沒精神、沒胃口、大便黏,或是脾虛溼盛所致,這個妙方可緩解 | 2024-02-09 11:45:50
  • 前往子女工作地團聚,“反向過年”受歡迎 | 2024-02-09 14:16:16
  • 寓教於樂,國內首檔醫學劇本殺《神探華生》不容錯過 | 2024-02-09 14:44:51
  • 鹽一換,每年或減少45萬人死亡!醫生揭開“害人鹽”的真面目 | 2024-02-09 16:06:18
  • 中藥西藥能夠同時使用嗎? | 2024-02-09 16:47:04
  • 喝酒、抽菸、喝茶,哪個對身體傷害最大?醫生告訴你真相 | 2024-02-09 18:02:46
  • 癌症來臨時,身體會“喊痛”!提醒:若身上出現4種疼痛,多留心 | 2024-02-09 18:22:01
  • 北京大學首鋼醫院|有一種擔當叫春節“我堅守” | 2024-02-09 18:22:03
  • 皮損可累及全身,6則病例、多種表現,這竟然是手足口病? | 2024-02-09 19:42:44
  • 血糖控制不佳,該如何“以患者為中心”進行治療,走向柳暗花明治療策略? | 2024-02-09 19:42:48
  • 是疾病還是正常身高?矮小症四大要點早知道! | 2024-02-09 19:42:55
  • 春節期間,糖尿病患者怎麼吃更健康? | 2024-02-09 19:42:57
  • 幾塊錢一瓶的維生素B2,卻是高血壓的“剋星”?現在知道還不晚 | 2024-02-09 20:33:51
  • 中風是睡出來的?50萬中國人研究:睡覺有一個表現,中風增加50% | 2024-02-09 21:03:00
  • 怎麼在性生活前,判斷物件有無性病?3個常見方法,多知道能救命 | 2024-02-09 21:32:47
  • 中國需要“價值醫療”!《逆向創新:價值醫療的實踐》推薦序 | 2024-02-09 22:19:57
  • 春節假期沒時間鍛鍊?6個小動作隨時做,保健效果特別好! | 2024-02-09 23:36:59
  • 體檢查出脂肪肝,別不當回事,這4種食物需忌口,否則易加重病情 | 2024-02-10 07:03:20
  • 狂言妄道已逾兩載案 | 經方臨床醫案練習【第1585期】 | 2024-02-10 07:12:06
  • 章軻出任國家醫保局書記,之前幹了34年審計 | 2024-02-10 08:18:31
  • 22排行榜丨NO.1 吃了這麼多年的早餐,居然吃錯了嗎? | 2024-02-10 08:47:59
最近發布
突發!TVB知名女星毫無預警宣佈與未婚夫分手,結束長達八年情 面對被黑,蘭姐強勢迴歸。小菲狀態好轉,發宣告。更多內幕揭曉! 中國男籃決戰日本隊,首發五人曝光,廣東隊大贏家,徐傑第一後衛 孫穎莎奪女單冠軍!採訪謙遜立足拼,劉國樑給中國選手頒獎笑開花 分析 馬威交易取消後的影響:湖人還有什麼選擇?只能等休賽期? 火箭vs猛龍前瞻:範弗裡特有望復出戰舊主,火箭欲終結六連敗 梅西轟動宏都拉斯!當地媒體:這是世紀體育盛事! 登記開啟!金中、29中、13中等校動了! 開年暴擊!南京又一家機構跑路了? TechInsights:AI PC未能提振筆記本市場 2024年僅增長5% 睡覺時突然腿抽筋,就是缺鈣?錯!還有這4個原因,別輕易忽視了 泡泡瑪特又贏麻了!此前被調侃是“境內最大的博彩公司” 再也不用扎手指!5億糖尿病患者有福了 傳《尼爾:機械紀元》續作、新《古墓麗影》今年公佈 有工作經驗的畫素畫師如何寫簡歷? 離譜!Xun被搶3條龍,JDG仍然獲勝!Peyz力挽狂瀾,WBG痛失好局 將耗死在國際空間站?59歲美滯留女宇航員求救:喪失重要身體機能 華為FreeClip耳機玫瑰金開售 開放式聆聽設計 CBA俱樂部杯-山西淘汰北控晉級4強 原帥18分 小紅書上移民的中產:曾經北京七套房, 羨慕海外一張床, 如今卻...... 不可抗力停課2天以上退一半保教費,佛山幼兒園收費新規釋出 紅棉襯醉美,2020番順醉美青餅評測 華為FreeClip耳夾耳機玫瑰金配色開售:1299元 64歲寧波老闆,跨界無數次,給員工發8億,即將擁有第三家IPO? 卡友資訊股東持股情況變動 廣州“城市合夥人”:城市與人才的雙向奔赴 有人說孫穎莎粉絲是飯圈文化的時候 卻有些人用真金白銀愛孫穎莎! 男生剪“短髮”髮型乾淨利落,試試這3款,剪完帥氣提升顏值! 7個臀部訓練最佳動作,打造迷人的蜜桃臀! 偉大的4-2!林詩棟奪冠:新科世界第1誕生、超越王楚欽,狂攬3冠 新疆完美了!新小外強於皮特森+黑根斯,承認補強大外良性競爭! 林詩棟奪男單冠軍!採訪大談不容易太謙遜,單獨拍照露出笑容! 國乒最新戰報!林詩棟第2局11-8,衝3冠王,梁靖崑救2局點仍輸球 替補奇兵!快船大將5記3分助隊贏球 哈登好幫手 爆冷!北控男籃吊打奪冠大熱門球隊,外援決定比賽的走向 官宣離任,胡明軒宣佈重要決定,廣東宏遠遺憾,杜鋒祝福 又一個賈德松!崔康熙看人很準,魯媒:卡約又要錯過中國聯賽了 劉國樑憔悴!黑眼圈很重,擋住蒯曼被提醒,孫穎莎王楚欽被裁判整 林詩棟逆轉梁靖崑奪冠,成就三冠王,綜合實力更加突出 CBA最新外援註冊資訊,遼籃4人,新疆補充新援,廣東男籃放棄萊斯 大滿貫收官獎金排名:林詩棟三冠60萬第1,孫穎莎第2王曼昱10萬第9 臺灣律師分析大S遺產劃分,S媽要錢得看汪小菲臉色,打臉光頭安排 臺媒曝大S家人鬆手,讓出撫養權給汪小菲,希望馬筱梅善待孩子 二線白酒暴雷,狼真的來了! 搭上比亞迪,自動駕駛獨角獸,利潤大增170%! 炸裂!外資吹響“加倉中國”集結號背後:科技格局重塑與資產重估 這波夢幻西遊副本積分兌換真是血虧,四賜福的山賊值得買嗎? 《星戰亡命之徒》高階美工又回到CDPR 開發《巫師4》 《哪吒2》登陸北美,首映禮現好萊塢!有觀眾哭花眼妝:特效超預期,買票靠搶 曝張蘭被封年損失近4億,麻六記絕地自救太壯觀,員工曬張蘭近況

©2024 時時頭條 版權所有

隱私政策 | 服務條款 | 聯繫我們