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洛拉替尼多中心研究資料公佈
原發性肺癌被認為是我國最常見的惡性之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）佔大約80%~85%，其餘為小細胞肺癌（SCLC）。棘皮動物微管相關類蛋白4（EML4）與間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因是晚期NSCLC的重要治療靶點，也被稱作“鑽石突變”。發生ALK基因融合時，翻譯後ALK融合蛋白構象會發生改變，影響自身的磷酸化過程，從而導致腫瘤的發生。在NSCLC患者中，出現ALK突變的患者約佔5%~7%，ALK陽性NSCLC具有發病年齡低、腦轉移發病率高等特點。據統計，出現ALK陽性的NSCLC患者中約20%~40%在初診時就已發生腦轉移，45%~70%的患者在治療兩年之內會出現腦部進展 [1] 。
一代ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）克唑替尼、二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼等是治療ALK突變NSCLC的標準方案。但患者在使用一/二代ALK-TKI過程中存在耐藥及對治療效果差的問題，是臨床治療過程中面臨的難題 [1] 。三代ALK-TKI洛拉替尼是口服ATP競爭性的ALK和c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS1）小分子抑制劑，我國已於2022年批准洛拉替尼上市，用於治療ALK陽性的區域性晚期或轉移性NSCLC。洛拉替尼對ALK激酶域突變的臨床活性廣譜且高效，中樞神經滲透性高，入腦效果好，對既往接受過ALK -TKI治療且出現耐藥的患者也存在活性。
不論是在提高全身抗腫瘤治療效果上，還是在治療中樞神經系統（CNS）轉移的療效上，洛拉替尼都表現出臨床優勢，有望成為改善ALK陽性NSCLC患者臨床療效的重要藥物[1]。國際、多中心、開放標籤、III期CROWN研究，評估了洛拉替尼 vs 克唑替尼治療既往未經治療的晚期ALK陽性NSCLC患者的療效與安全性（n=296），分別於2020年NEJM、2022年AACR大會、2022年ESMO大會、2024年JCO多次公佈研究資料。其中，2024年JCO公佈的CROWN研究最新隨訪5年資料顯示，洛拉替尼組 vs 克唑替尼組的中位隨訪時間分別為60.2 個月 vs 55.1 個月，中位PFS分別為 NR vs 9.1 個月（HR=0.19），5年PFS率分別為60% vs 8% [2]。與此同時，洛拉替尼治療基線伴腦轉移（BM）患者的顱內客觀緩解率（ORR）高達92%，顱內完全緩解（CR）率高達58%；洛拉替尼治療基線無BM患者的5年無顱內進展率高達96%，僅4%的患者出現顱內進展，HR低至0.05 [2] 。
以CROWN研究為起點，洛拉替尼不斷開展ALK陽性NSCLC治療相關研究，今年世界肺癌大會（WCLC）上發表了一項探討洛拉替尼治療晚期ALK陽性NSCLC的多中心研究，進一步豐富了洛拉替尼的臨床循證 [3] ，本文特整理該研究主要結果。
洛拉替尼治療泰國晚期ALK陽性NSCLC患者的療效：一項多中心研究[3]
■研究背景
ALK陽性是NSCLC中的一種罕見的驅動基因突變，本研究旨在透過一項真實世界多中心觀察性研究，評估洛拉替尼作為ALK陽性NSCLC後續治療的療效。
■研究設計
本研究為泰國臨床腫瘤學會下屬的泰國肺癌小組（TLCG）對泰國5家中心的26例ALK陽性晚期NSCLC患者進行的回顧性佇列研究，這些患者在2019年4月至2021年2月期間根據“命名患者使用計劃（Named Patient Use program）”接受了洛拉替尼治療。研究收集了患者的人口統計學特徵、治療應答情況和毒性資料。主要終點是治療失敗時間（TTF）。次要終點是總生存期（OS）和毒性情況。
■研究結果
中位隨訪時間為51.2個月（範圍11.8 個月 -122 個月）。患者的 中位年齡為61歲。大多數患者為女性（69.2%） 、 從不吸菸（76.9%） 及東部腫瘤協作組體能狀態（ ECOG PS ） 0-1（84.6%）。分別有23.1%和65.4%的 ALK陽性NSCLC患者報告了最初始和後續 腦轉移。中位OS為90.6個月（95% CI ： 51.7 個月 - 90.6 個月 ）， 5年OS為70.3%。 洛拉替尼作為二線、三線和後 線治療的比例分別為26.9%、26.9%和46.2%。
洛拉替尼在整個佇列中的中位TTF為6.8個月（95% CI：4.5個月-9.1個月），洛拉替尼二線、三線和後線的中位TTF分別為7.6個月（95% CI：1.7個月-13.5個月）、6.8個月（95% CI：1.3個月-12.4個月）和6.1個月（95% CI：3.0個月-9.2個月）。15例患者（57.7%）出現了所有級別的治療相關毒性，最常見的3/4級毒性是血脂異常（30.7%）、體重增加（3.8%）和情緒認知影響（3.8%）；在30.7%患者中觀察到劑量中斷和/或劑量減少。
■研究結論
洛拉替尼在ALK陽性NSCLC中具有良好的耐受性，療效與臨床試驗中的資料一致 。
小結
A LK-TKI 耐藥及腦轉移是晚期ALK陽性NSCLC患者治療過程中的重要阻礙，洛拉替尼作為三代ALK-TKI，有良好的ALK抑制活性以及選擇性，並且因為其獨特的大環醯胺結構，洛拉替尼具有良好的血腦屏障透過性，對於NSCLC腦轉移患者有較好的顱內活性，在腦轉移的治療上表現優異[1]。
各項臨床試驗 結果表明，洛拉替尼不論是在一線還是多線治療中，都表現出較好的療效，為患者帶來了生存獲益。洛拉替尼的相關臨床試驗入組患者中也包含了中國人群，對中國NSCLC患者的治療具有臨床指導意義。與此同時，洛拉替尼的安全性在臨床試驗中也得到了驗證，其整體安全性良好 ，但在治療過程中較常出現高脂血症及CNS等不良反應，在臨床應用中應密切關注患者的不良反應情況，必要時及時進行劑量調整或停藥的處理[1]。綜合來看，洛拉替尼在治療ALK陽性NSCLC的作用機制、藥代動力學及臨床應用等方面的研究成果均顯示了其良好的治療潛力和廣闊的臨床前景[1]。
本項研究結果進一步豐富了洛拉替尼在亞洲人群中的療效資料，期待未來開展更多、更大 樣本量的洛拉替尼治療ALK陽性NSCLC的高質量臨床研究，不斷積累臨床循證並夯實洛拉替尼在ALK陽性NSCLC一線治療中的優選地位。
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參考文獻：
[1].郭晨晨,梁蔚婷,徐文華,等. 洛拉替尼治療ALK基因突變的研究進展 [J]. 今日藥學.2024；34 (10)：794-800
[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409
[3].K. Maneenil,et al. 2024 WCLC. Abstract#P1.12B.01
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